HER3-DXd（U3-1402）治疗对EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC

　　美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的HelenaA.Yu等在最新一期《CancerDiscovery》上报道了HER3抗体偶联体药物PatritumabDeruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）治疗对EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC的一期研究队列1结果。

　　HER3-DXd由HER3单抗Patritumab通过四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂德卢替康（Deruxtecan，Dxd）偶联而成。83%的NSCLC患者有表达HER3，而EGFR突变患者的HER3蛋白表达水平相对EGFR野生患者更高。HER3蛋白过表达与不良预后有关，但目前并没有证据表明它是EGFR-TKI的耐药机制。在肿瘤组织中，HER3-DXd与肿瘤细胞表面过表达的HER3结合形成复合物，四肽连接子被溶酶体内的组织蛋白酶裂解，释放出Dxd，从而导致DNA损伤和细胞凋亡。

　　U31402-A-U102研究（NCT03260491）是一项全球多中心、剂量递增和剂量扩展一期临床试验。

　　剂量递增阶段纳入了36例对EGFR-TKI耐药的EGFR突变肺腺癌患者，接受了HER3-DXd四个剂量水平（均为每三周一次，静脉滴注）的治疗，其中3.2mg/kg4人，4.8mg/kg15人，5.6mg/kg12人，6.4mg/kg5人，剂量扩展阶段的推荐剂量（RDE）确定为5.6mg/kg每三周一次。

　　剂量扩展阶段的队列1新纳入了45例对EGFR-TKI耐药且接受过含铂化疗的EGFR突变肺腺癌患者。

　　※患者基线特征

　　一共57例患者接受RDE剂量水平（5.6mg/kg）的治疗，其中包括了剂量递增阶段的12例。57例患者的中位年龄65岁，63%女性，中位离确诊时间为45月，ECOGPS0分40%，1分60%，中位靶病灶直径总和54毫米，47%脑转移（均稳定，其中15例接受过放疗），58%dEL19，35%L858R，9%G719X，4%L861X，中位治疗线程4，100%接受过EGFR-TKI，91%接受过含铂化疗，86%接受过奥希替尼，40%接受过免疫治疗。

　　※临床疗效

　　截至2020年9月24日，中位随访时间10.2月，仍有32%（18例）的患者仍在临床组内继续治疗中。

　　客观有效率39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间6.9月，中位无进展生存期8.2月，中位总生存期未成熟。其中44例奥希替尼耐药且接受过含铂化疗的患者，客观有效率39%，疾病控制率68%，中位缓解持续时间7.0月，中位无进展生存期8.2月，中位总生存期未成熟。16例对EGFR-TKI耐药但未接受含铂化疗的患者，客观有效率63%，中位无进展生存期7.6月。7例携带非经典EGFR驱动基因（G719X,L861Q和Ex19ins）的患者，1例完全缓解，3例部分缓解，1例疾病稳定，2例不可评估。

　　25例脑转移的患者的客观有效率32%，疾病控制率80%，中位无进展生存期8.2月，与无脑转移患者的临床疗效接近。

　　基线外周血中游离DNA二代测序结果显示，77%（44例）的患者检测出耐药机制，包括EGFRC797S突变，MET扩增，HER2扩增和BRAF融合等基因改变。在不同耐药类型的患者中均观察到HER3-DXd的抗肿瘤活性，EGFR耐药突变类型的客观有效率35%，MET扩增，HER2扩增和BRAF融合等类型的客观有效率46%，耐药机制不明的客观有效率38%。

　　7例EGFRC797S突变患者中，5例部分缓解，2例疾病稳定。

　　外周血中EGFR驱动基因在治疗早期（3周或6周）就降至未检出的患者的临床疗效更好，客观有效率68%，疾病控制率100%，中位无进展生存期8.3月。

　　43例患者的肿瘤组织HER3检测结果可用，免疫组化评分H-SCORE中位值180（范围2-280），未发现与样本的采样时期有相关性。在不同HER3蛋白表达水平的患者中均观察到HER3-DXd的抗肿瘤活性，完全缓解和部分缓解患者的HER3免疫组化评分值相对高一些。

　　※药代动力学

　　HER3-DXd输注液在剂量递增阶段从冷冻液配制，在剂量扩展阶段从冻干粉制剂配制。德卢替康（Deruxtecan，Dxd）是拓扑异构酶1抑制剂伊喜替康（Exatecan，MAAA-1181a）的衍生物。HER3-DXd的细胞毒素（payload）部分（MAAA-1181a）和抗体部分（conjugatedantibody）在血清中的药代动力学参数见下表。

　　在3.2-6.4mg/kg剂量范围内，抗体部分的最大血药浓度（Cmax）与剂量呈线性正相关，而药时曲线下面积（AUC）的斜率略高。HER3-DXd冻干粉制剂和冷冻液的药代动力学类似，剂量扩展阶段，细胞毒素部分的半衰期为4.95天，抗体部分的半衰期为5.6天。

　　※安全性

　　81例患者至少接受过一次HER3-DXd，中位治疗持续时间5.7月。

　　最常见（≥15%）不良反应为乏力（64%），恶心（60%），血小板下降（49%），食欲下降（40%），呕吐（37%），脱发（32%），中性粒细胞下降（32%），贫血（30%），便秘（28%），低钾血症（21%），腹泻（20%），呼吸困难（20%），咳嗽（19%），AST升高（16%）和头昏眼花（16%）。

　　3级以上不良反应比例64%，严重不良反应比例40%。最常见（≥5%）3级以上不良反应为血小板下降（26%），中性粒细胞下降（15%），乏力（10%），贫血（7%），呼吸困难（6%），发热性中性粒细胞减少（6%），缺氧（6%），白细胞下降（6%），低钾血症（5%）和淋巴细胞减少（5%）。

　　5例（6%）患者发生间质性肺病/肺炎，其中4例（5%）为HER3-DXd所致，1级2例，2级和3级各1例，经暂停HER3-DXd和对症治疗后均得到缓解。当患者发生疑似间质性肺病/肺炎时的推荐处置措施见附表5。

　　3级以上血小板降低的中位发生时间为8天，一过性，中位持续时间8天，没有患者因此永久停药。

　　治疗中不良反应事件导致7例（9%）患者永久停药，18例（22%）减量，30例（37%）暂停，5例（6%）死亡（2例呼吸衰竭，2例肿瘤进展，1例猝死，经评估均与HER3-DXd无关）。

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