CAR-T疗法又有新突破！肺癌患者能用吗？

　　随着FDA批准的几款CAR-T细胞药品上市，CAR-T细胞疗法对于治疗实体肿瘤的研究也在火热开展中，甚至有研究表明CAR-T细胞疗法在治疗晚期肝癌患者上取得了良好的初期治疗效果[1-3]，那么CAR-T是否也能成为肺癌治疗的一名虎将？就让我们来一探究竟。

　　01、CAR-T细胞疗法揭开治疗血液肿瘤新序幕

　　CAR-T细胞疗法通过提取患者基因进行人为改造，使患者自身的T细胞，成为攻击癌症的细胞武器。基于靶向CD19抗原的研究获批了两款CAR-T细胞疗法（诺华的Kymriah和KitePharma的Yescarta）在治疗B细胞急性淋巴性白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）方面表现出色的疗效。

　　研究显示，CAR-T疗法Kymriah在长期随访研究中表现出积极疗效。大约83%接受Kymriah治疗的淋巴瘤患者在治疗后的三个月内可以控制病情[4]，60%接受Kymriah的患者在接受治疗5年后仍然处于缓解期[5]。

　　CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功是有天然优势的，T细胞总是在骨髓中循环，于是骨髓就成了CAR-T疗法的靶器官。CAR-T细胞能够与骨髓中的独特的CD19靶向抗原结合，从而消灭肿瘤细胞。

　　但是在实体肿瘤中并没有类似CD19的特异靶向抗原，CAR-T细胞也会与正常（非肿瘤）细胞上的靶向抗原结合，引起器官疾病等毒副反应，这就导致CAR-T疗法将会发生难以预估的副作用；但另一方面怎么样让T细胞在该组织中停留足够长的时间，以产生抗肿瘤反应也是CAR-T细胞疗法治疗的另一大难题。

　　02、站在巨人肩上的CAR-T，治疗肺癌未来可期

　　目前来看，CAR-T细胞疗法在治疗肺癌上还未取得较大突破，但已有不少研究针对如何提高CAR-T细胞识别靶点的准确性、调控细胞因子释放综合征（CRS）和肿瘤免疫抑制微环境（TME）等方面，进行探索和攻克，为我们提供治疗策略的新方向。

　　一、改造CAR-T细胞，“智能”识别肿瘤细胞

　　嵌合抗原受体（CAR）会将T细胞引导到表达靶标抗原的细胞上，如果这些靶标同时也表达在健康组织上，“天生近视”的CAR会出现定位失误造成和健康组织结合，对健康组织误杀而产生强烈的毒副作用。因此不少研究通过基因工程改造CAR-T细胞，给CAR带上眼镜，让其更准确的识别表达在肿瘤细胞上的靶标，“智能”清除肿瘤细胞。

　　众多热门靶标比如HER2、EGFR中，我们在肺癌患者中观察到EGFR的高水平表达。利用这一特点，通过基因工程比如通过PiggyBac转座子系统[6、7]、synNotch基因表达调控系统[8]等，改造具有EGFR特异性CAR-T细胞，引导CAR-T细胞识别在部分癌细胞中表达的EGFRvIII，指挥T细胞消灭癌细胞。如果改造成功，EGFR高表达的患者可能将是第一波受益于CAR-T的患者。

　　二、对CRS进行“实时”监测、早期识别毒性

　　细胞因子释放综合征CRS是CAR-T细胞疗法的另一严重不良反应，由CAR-T细胞在体内识别后激活并释放细胞因子，而触发全身炎症反应。

　　早期识别毒性和及时干预，能够有效降低CRS的毒副反应。比如

　　使用托珠单抗能有效抑制CRS[9]；利用CRS的分级方法，对不同分级患者进行不同治疗用药管理[10]；监测血清细胞因子水平等，选择合适的抗凝剂和替代治疗，控制CRS相关凝血病[11]等；

　　通过“实时”监测CRS，为患者选择合适的治疗方案，控制CRS相关炎症因子水平，提高CAR-T细胞治疗的安全性。

　　三、“弱化”肿瘤微环境、“武装”CAR-T细胞，让CAR-T细胞更耐受

　　肺癌细胞存在肿瘤免疫抑制微环境TME，作为防线盲目守卫肺癌细胞的安全。在CAR-T细胞靠近肺癌细胞的过程中，细胞外基质、免疫抑制细胞、免疫抑制性受体等就像士兵，不断与CAR-T细胞战斗，消耗CAR-T细胞，大大降低其消灭肿瘤细胞的战斗力。[12]

　　降低TME对CAR-T细胞的耗竭，让CAR-T细胞更耐受，充分发挥其抗肿瘤作用。通过干扰TME中的抑制信号，Long及其同事通过全反式视黄酸(ATRA)分子调节骨髓源性抑制细胞MDSCs，以减少这些细胞对CART细胞的抑制作用[13]；

　　还有一些研究侧重于“武装”增强CAR-T细胞对抑制细胞的抵抗力。例如，通过功能重编，使CAR-T细胞转变为对肥大细胞和调节性T细胞Tregs、骨髓源性抑制细胞MDSC和肿瘤相关巨噬细胞TAM不太敏感的细胞[14、15]。

　　不论是“智能化”CAR-T细胞，还是“武装”CAR-T细胞，研究人员都在从各个不同方向上不断的尝试和突破。虽然前方困难重重，我们相信在不断探索下，这些难题终将解决，为肺癌患者提供更安全有效的治疗方法。

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