揭秘基因突变增加癌症风险的分子机理

　　UTX(又称为KDM6A)能够编码组蛋白H3K27去甲基化酶，同时其还是在人类癌症中频繁发生突变的重要肿瘤抑制子，然而，由于UTX的去甲基化酶活性对于介导肿瘤抑制和发育调节而言往往是非必要的，因此UTX的潜在分子活性，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity”的研究报告中，来自弗吉尼亚大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种常见的基因突变是如何剥夺机体天然抵御癌症能力的。

　　UTX会经历cIDR依赖性的相分离。

　　图片来源：Shi, B., et al. Nature 597, 726–731 (2021).doi：10.1038/s41586-021-03903-7

　　研究者Hao Jiang表示，我们揭示了为何UTX基因突变会阻断细胞抑制肿瘤的能力，该基因的产物会在细胞中形成微小的液滴，并帮助预防肿瘤的形成，但这种突变在这一重要过程中也会产生一种障碍，从而让受影响的患者变得易感。对这种易感性的理解或能帮助科学家和临床医生寻找新方法来抵御并预防癌症。

　　目前研究人员并不清楚UTX的失活是如何促进人类癌症发生的，因为我们并不知道其关键分子活性是肿瘤抑制的关键，这对于靶向作用UTX相关通路的癌症疗法构成了一定的障碍。本文研究在很大程度上解开了这一谜团，此外，研究者还表示，这些微小液滴的破坏或改变会深刻地影响机体细胞抵御癌症的机制，而形成合适的液滴或许是维持细胞健康的基础机制，而如今研究人员才刚刚开始理解。

　　研究者Jiang的工作让我们学习了如何保护机体远离癌症的重要方式，UTX基因在指导细胞内固化物(condensates)形成从而有效防止肿瘤发生上扮演着非常关键的作用，这些微小液滴从细胞中的物质凝结而成，其有点像水滴在冷玻璃外面凝结的方式，一旦液滴形成后，重要的生物学过程就开始发生了。这些液滴不仅对于抑制肿瘤非常重要，其还对于指导胚胎干细胞，产生能转化为高度特化的细胞非常重要，比如，干细胞能被转化为神经细胞或转变为骨细胞等。

　　图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03903-7

　　研究者发现，对于肿瘤抑制而言，液滴能控制染色质的活性，而染色质是包含在染色体中的遗传物质，这或许就能确保染色质拥有最佳的活性，这种相互作用就能确保有效且正确的染色质修饰和相互作用，从而就能协调适当的肿瘤抑制性转录程序。然而UTX基因的突变则会剥夺细胞这种重要的能力，从而让携带突变的个体面临患癌的风险。

　　这项研究中的另一个有趣的研究发现就是，UTY，其是男性Y染色体上与UTX的对应物，其会形成更类似于固体特性的固化物，这或许就会使得抑制癌症的效果降低，从而就有助于更广泛地观察男性为何要比女性更容易患癌的现象。研究者Jiang表示，我们非常感兴趣研究UTX的固化物特性是如何在细胞中被调节的，以及其它蛋白质是如何通过形成微小液滴来控制癌症进展的;这些研究或许就为调节这些液滴从而帮助开启癌症疗法提供了新的思路和希望。

　　综上，本文研究结果阐明了具有合适材料状态的液体固化物在促进染色质调节子的肿瘤抑制活性方面所发挥的关键生物学功能。(生物谷Bioon.com)