ADC席卷SABCS 2021，两大“神药”齐发力！乳腺癌脑转移二线疾病控制率达93%！

　　一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）2021已经正式落幕，其中最夺人眼球的无非是DS8201的亚组（脑转移患者）分析结果。除此之外，还有来自第一三共的另一款新型ADC靶向TROP2，仅一期结果就展现了其非凡实力，在TNBC中未来可期。

　　1、DS8201已成为HER2+二线治疗新标准，

　　脑转移可控！

　　2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的3期DESTINY-Breast03试验(NCT03529110)的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为HER2阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。

　　在DESTINY-Breast03中，524名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机接受每3周5.4mg/kg的DS8201（n=261）或3.6mg每3周/kgT-DM1(n=263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201组为57.1%，T-DM1组为60.8%。

　　该研究的主要结果在2021年ESMO大会期间已公布：DS8201未达到中位PFS（95%CI，18.5-NE），而T-DM1中位PFS为6.8个月（95%CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访15.9个月时，DS8201的中位PFS为15.0个月（95%CI，12.5-22.2），而T-DM1的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的ORR为79.7%，而T-DM1的ORR为34.2%。

　　在脑转移患者中，T-DXd的ORR为67.4%（95%CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1的ORR为20.5%（95%CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的ORR分别为82.1%（95%CI，76.4%-87.0%）和36.6%（95%CI，30.3%-43.3%）。

　　不良反应方面，大多数TEAE本质上是血液学或胃肠道。DS8201最常见的3级或更高TEAE是中性粒细胞减少(19.1%)、血小板减少(7.0%)、恶心(6.6%)、白细胞减少(6.6%)和贫血(5.8%)；T-DM1最常见的3级或更高TEAE是血小板减少症(24.9%)、天冬氨酸转氨酶升高(5.0%)、丙氨酸转氨酶升高(4.6%)和贫血(4.2%)。间质性肺病(ILD)/肺炎在DS8201组有10.5%的患者发生任何级别事件，T-DM1组的患者发生率为1.9%，亚洲和非亚洲人群的肺部疾病发生率相似。

　　2、二代TROP2ADC数据亮眼，

　　Trodelvy耐药者有效！

　　Datopotamabderuxtecan（Dato-DXd；DS-1062）为第一三共采用DXdADC技术开发的新一代ADC药物，靶向TROP2。目前已经有一款TROP2ADC与2020年获批上市，用于至少接受过两种标准治疗后进展的TNBC患者，2021年获批新适应症尿路上皮癌，为SacituzumabGovitecan（IMMU-132，Trodelvy），采用人源化的TROP2抗体，并通过马来酰胺连接子偶联拓扑异构酶抑制剂SN38。

　　Dato-DXd是通过一种4肽链接子将TROP2单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起。Dato-DXd和SacituzumabGovitecan不同的是采用了不同的payload和连接子，其中Dato-DXd采用的payloadDXd活性比SN38高10倍，具有很强的穿透细胞膜的能力，因此能够通过“旁观者效应”杀伤周边肿瘤细胞，此外还具有较短的半衰期，降低毒副作用。TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，Dato-DXd对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

　　在TNBC队列中，44名患者中有42名每3周接受6mg/kg的DS-1062静脉注射(IV)，另外2名患者每3周接受8mg/kg的ADCIV。试验的主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学和抗药物抗体。

　　在试验的TNBC队列中的所有患者（n=44）中，盲法独立中央审查(BICR)的ORR为34%，中位随访时间为7.6个月（范围，4-13）。这包括14名患者(32%)确认的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，以及1名患者(2%)的CR/PR待确认。17名患者(39%)疾病稳定(SD)，2名患者(5%)不可评估(NE)，8名患者(18%)疾病进展(PD)。总体而言，疾病控制率(DCR)为77%。

　　此外，在8.8个月（范围，4-13）的中位随访中，TNBC患者之前未接受基于TopoI抑制剂的ADC治疗（n=27）的ORR为52%，其中包括13名患者(48%)具有确认的CR或PRS，另外1名患者(4%)具有CR/PR待确认。9名患者(33%)患有SD，1名患者(4%)患有NE，4名患者(15%)患有PD。DCR为81%。

　　此外，DS-1062显示出可控的安全性，没有新的安全信号。最常见的治疗出现的不良事件(TEAE)包括恶心、口腔炎、呕吐和疲劳。然而，中性粒细胞减少症和腹泻都不常见。没有观察到判定为治疗相关间质性肺病的病例。

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