胆道肿瘤靶向治疗：仑伐替尼一马当先，未来可期！

　　目前，手术仍然是胆道肿瘤根治性治疗的手段，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案。自从陆续有三款靶向药物获批肝内胆管癌二线治疗后，靶向治疗在胆道肿瘤治疗中的可行性引起了思考。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，FGFR在调节BTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和血管生成方面起着重要作用。先前的研究发现BTC患者有FGFR融合，并表明这些改变的存在预示着更有利的预后。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼或许可在BTC的治疗中发挥作用。

　　在之前的一项研究中，我们发现仑伐替尼联合帕博丽珠单抗是难治性BTC的潜在有效且可耐受的非一线治疗，客观缓解率（ORR）为25%，临床获益率（CBR）为40.5%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位OS为11.0个月。由于仑伐替尼可以抑制与BTC癌变有关的多种激酶，并且基于仑伐替尼替尼用作联合治疗时观察到的积极作用，研究人员试图评价仑伐替尼单药治疗胆道肿瘤的安全性和有效性。

　　研究一：

　　仑伐替尼单药治疗mOS近1年

　　这是一项开放标签的单臂研究，共纳入46名患者，其中肝内胆管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外胆管癌（ECC）3例(7.3%)，胆囊癌（GBC）4例(9.8%)。有6名患者感染了乙型肝炎。23名患者先前接受了全身化疗(主要是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂)；5例(12.2%)患者也接受了放疗，11例(26.8%)患者接受了经肝动脉化疗栓塞，7例患者(17.1%)接受过射频消融术。

　　体重<60kg的患者给予8mg仑伐替尼，体重≥60kg的患者给予12mg口服，每天一次，28天周期，直到疾病进展或出现不可忍受的毒性。研究的终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

　　研究结果显示，在41例可评估肿瘤反应的患者中，无一例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），27例疾病稳定（SD）。ORR为12.2%(95%CI:1.7-22.7)，DCR为78.0%(95%CI:64.8-91.3)。

　　中位PFS为3.8个月(95%CI:1.3-6.3)，中位OS为11.4个月(95%CI:6.6-16.2)。

　　安全性方面，39例(95.1%)患者发生1次治疗相关不良反应（AE），以疲劳最为常见(46.3%，n=19)，其次是高血压(43.9%，n=18)。18例(19.5%)患者出现3~4级AEs，其中腹泻和高血压最常见(4.9%)。

　　基于CA19-9和基因突变的治疗反应

　　在41例患者中，48.8%(n=20)的患者在使用仑伐替尼后CA19-9浓度降低。使用CA19-9预测DCR的敏感性为59%，但特异性显著高于88.8%。

　　分析BTC组28例患者的基因突变数据。这些患者根据肿瘤反应分为两组：肿瘤体积减小组(n=15)和肿瘤稳定或增大组(“无反应”组，n=13)。BTC突变主要涉及TP53(n=10)、KRAS(n=7)和DNMT3A(n=5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突变患者中出现肿瘤缩小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改变在无反应的肿瘤患者中发现，而在肿瘤大小减少的患者中则没有发现。

　　总的来说，仑伐替尼在胆道肿瘤中具有抗肿瘤活性，ORR为12.2%，DCR为78.0%，中位OS为11.4个月。大多数入组患者（95.1%，39/41）经历了≥1治疗相关的AE，3-4级AE的发病率为19.5%（n=8）。治疗前后CA19-9血清浓度预测肿瘤缩小的敏感性和特异性分别为77.7%和73.9%，而预测DCR的敏感性和特异性分别为59.3%和88.8%。肿瘤缩小患者中最常见的突变基因是DNMT3A，TP53和KRAS。

　　研究二：

　　仑伐替尼二线治疗胆道肿瘤，

　　DCR高达84.6%！

　　本研究(Study215)是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究。共入组26例不可切除BTC患者，原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。

　　研究结果（研究者评估vs独立审查委员会IIR）显示，ORR均为11.5%，均为PR；DCR分别为84.6%vs46.2%；CBR分别为38.5%vs23.1%；mTTP分别为4.11vs1.64个月。

　　mPFS：3.19vs1.64个月；12个月PFS率：72.2%vs44%。

　　mOS为7.35个月。

　　安全性方面，≥3级治疗相关不良反应发生率为61.5%，2例患者因TEAE停止治疗(多形性红斑，n=1；肺脓肿，n=1)。可以看出，在无法切除的BTC患者中，仑伐替尼在以吉西他滨为基础的化疗失败的情况下同样具有抗肿瘤活性。此外，安全性与以前报道的其他肿瘤类型患者相似。

　　可以看出，靶向治疗在胆道肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，相应的靶向药物值得大规模的前瞻性随机对照试验来进一步研究和实验，与此同时，基因检测也可能为精准医学提供指导，进而获寻到BTC的有效治疗方法。

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