局部+系统联合治疗时间前移，辅助治疗显著延长无复发生存

　　肝切除术仍然是肝细胞癌最有效的治疗方法。然而，术后复发的高发生率限制了肝切除术的疗效，并危及患者的长期结局。即使在根治性切除术后，3年复发率仍高达50%，5年复发率为70%。最近，已经证实抗病毒治疗是预防晚期肝癌复发的标准治疗方法，然而，早期复发的最佳预防措施仍然没有定论。

　　随着联合治疗的不断发展，其在肝癌治疗中的应用已从晚期逐渐前移到早中期。此前，已有包括免疫、靶向、免疫联合在内的多种治疗方案在肝癌的围手术期进行了研究，疗效值得肯定。而除了系统治疗药物之间的联合外，局部治疗方案与系统治疗之间的联合也逐渐崭露头角，在晚期肝癌治疗领域取得了不错的成绩。关于这一组合在肝癌辅助治疗中的疗效和安全性暂未得到验证。因此，本研究旨在探讨TACE加TKI治疗在肝切除术后肝癌复发高风险患者中的疗效和安全性。

　　这项回顾性研究纳入了199例肝切除术后肝癌复发风险较高的患者，包括TACE组的142例患者和TACE+TKI组的57例患者。92.0%的患者伴有乙型肝炎感染，肝硬化比例达到69.8%。97.5%的患者存在微血管侵犯（MVI），大多数患者有门静脉癌栓（PVTT，52.3%）。

　　TACE辅助治疗在术后肝功能恢复后1-2个月内进行，研究中使用的TKI药物包括索拉非尼、仑伐替尼和阿帕替尼。本研究的主要终点是2年无病生存期（DFS）。

　　整个队列的中位随访期为23.7个月（范围：3.0-82.2个月），其中TACE+TKI组为23.8个月（范围：8.2-55.2个月），TACE组为23.5个月（范围：3.0-82.2个月）。研究结果显示：在主要队列中，TACE+TKI组的1年和2年DFS率高于TACE组（分别为45.5%vs26.8%；34.9%vs18.3%，P=0.008）。

　　在倾向性评分匹配（PSM）队列中，TACE+TKI组的DFS也优于TACE组(P=0.01)，TACE+TKI组1年和2年DFS率分别为43.7%和20.9%，TACE组20.8%和12.2%。

　　在IPW加权队列中显示了相同的结果，TACE+TKI组的DFS率优于TACE组(P=0.01)。

　　进一步的初步队列探索性分析发现，与TACE+TKI组的DFS率均优于TACE组，其中仑伐替尼和索拉非尼组的DFS略优于阿帕替尼组。

　　在肝切除术后2年的随访期间，TACE加TKI组36例（63.2%）患者肿瘤复发，TACE组116例（81.7%）患者肿瘤复发。两组在肿瘤位置、肿瘤数量和复发性肿瘤病变的大血管肿瘤血栓存在方面均无显著差异（均为P>0.05）。

　　多因素分析表明，治疗方式是DFS的独立预后因素。TACE+TKI组的DFS优于TACE组（风险比[HR]：0.611，P=0.017）。其他独立预后因素包括PVTT（HR：1.509，P=0.020）、肿瘤直径（HR：1.057，P=0.012）和肝切除术（HR：1.615，P=0.048）。

　　根据危险因素和AJCC8分期系统分层的进一步亚组分析显示，除存在肝静脉肿瘤血栓（HVTT）组外，大多数亚组的结果相对一致，并且如果患者肿瘤直径≥5cm，肿瘤数量<3，无HVTT，无胆管肿瘤血栓（BDTT），无肿瘤破裂和IIIA期，则可以从TACE加TKI治疗中获益更多（均P<0.05）

　　在安全性方面，33.3%的患者出现3级或4级不良反应（AE），没有记录到致命的AE。最常见的是中性粒细胞减少症（8.8%），手足皮肤反应（5.3%），腹泻（5.3%），血小板减少症（5.3%）和蛋白尿（5.3%）。

　　目前，TACE对肝切除术后复发高危患者的疗效已通过一系列随机对照研究（RCTs）和系统评价得到证实，并在中国原发性肝癌诊疗指南的建议下，在许多中国医疗中心广泛开展。然而，一些患者在辅助TACE后仍然会出现肿瘤复发。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是HCC全身治疗的基石，随着HCC全身治疗的快速发展，索拉非尼、仑伐替尼等多种口服TKI药物已被批准用于治疗HCC，并取得了良好的疗效，此外还报道了TKI药物在特定人群中预防复发的功效。

　　总的来说，这项研究证明TACE加TKI药物相比TACE单独治疗，可以显著降低治愈性切除后复发风险高的患者的早期复发发生率。当然，考虑到TACE+TKI给药的潜在不良反应，选择特异性获益患者尤为重要。本研究中的亚组分析表明，具有某些病理特征的患者可能受益于联合治疗。本研究的结果可能对指导术后抗复发治疗计划有价值，并且对于预防HCC复发的进一步研究具有临床价值。

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