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抗体药物结合物:肿瘤靶向治疗的“生物导弹”

发表时间:2022-04-25 09:42:00

  癌症已成为全球第二大健康威胁,2020年约有1000万人死于癌症。几十年来,基于细胞毒剂的化疗一直是各种癌症的主要治疗方法。这些细胞毒性药物包括DNA碱基类似物(5-氟尿嘧啶和8-氮鸟嘌呤)、DNA相互作用药物(顺铂和放线菌素D)、抗代谢药物(氨基蝶呤和甲氨蝶呤)和微管蛋白抑制剂(紫杉醇和长春新碱衍生物)等。


  然而,这些化疗药物大多表现出较低的治疗指数,严重的副作用通常归因于非特异性药物暴露于靶外组织。为了解决这个问题,科学家们一直致力于开发具有更高靶向能力的新型癌症治疗药物。


  近日,华中科技大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy”的综述性文章,在本文中,研究者对抗体-药物结合物(ADC)的历史和一般作用机制进行了回顾,并简要讨论了ADC关键成分的分子方面以及这些关键因素影响ADC活性的机制。


  此外,研究者还回顾了已批准的ADC和其他有望进入3期临床试验的候选药物,并讨论了下一代开发的当前挑战和未来前景,为使用ADC研究和开发新型癌症治疗药物提供了见解。


  ADC的关键部件


  ADC由抗体、细胞毒有效载荷和化学连接物组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定,准确地到达治疗靶点,并最终释放靶点附近的细胞毒有效载荷。每一个因素都会影响ADC的最终疗效和安全性,通常ADC的开发需要考虑所有这些关键成分,包括靶抗原、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及连接方法的选择。


  ADC通过不同途径杀伤癌细胞的机制


  主要作用机制如下图所示,右上:ADC的主要核心作用机制;左下:ADC的抗体成分与免疫效应细胞接触,诱导抗肿瘤免疫,包括CDC、ADCC和ADCP效应;右下:ADC的抗体成分保持其活性特征,因此可以干扰靶功能,抑制下游信号以抑制肿瘤生长。


  ADCS的临床研究进展


  经过几十年的努力优化关键成分,目前有100多个ADC正在进行临床开发,截至2021年12月,共有14个ADC药物在全球不同国家获得上市批准。巧合的是,批准的ADC中有一半主要用于治疗血液系统恶性肿瘤,其余主要用于实体肿瘤。


  学术界和产业界几十年的努力已经成功地开发出各种ADC疗法,使数万名癌症患者受益。14种ADC药物的推出以及其他ADC候选药物令人兴奋的临床表现也吸引了更多人对该领域的关注,这对这个相对年轻但高度复杂的领域非常重要。


  幸运的是,大量的研究已经为决定ADC最终行为的关键因素提供了洞察力。因此,建立合适的体外和体内ADC各组分的评价方法是至关重要的。识别和验证新的抗原/抗体,开发具有最佳毒性的新有效载荷,以及设计新的连接子以平衡稳定性和有效载荷释放,似乎是下一代ADC的关键。随着这些领域研究人员的不断努力,不难想象,未来的ADC将在癌症的靶向治疗方面展示出更多的惊喜。(生物谷 Bioon.com)


  参考文献

  Zhiwen Fu et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7.

  文章摘自网络,侵删


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