mBio:阐明古菌DNA磷硫酰化修饰途径中的重要蛋白DndE的结构和功能

　　N6-甲基腺苷(M6A)修饰是100多种真核mRNA修饰中含量最丰富的。它是由甲基转移酶样蛋白3(METTL3)、甲基转移酶样蛋白14(METTL14)和Wilms肿瘤相关蛋白(WTAP)添加的动态RNA化修饰，被脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶碱性B同源物5(ALKBH5)擦除，并被YTH结构域家族成员(YTHDF1-3，YTHDC1/2)，胰岛素生长因子-2mRNA结合蛋白(IGF2BPs)和异质性核核糖核蛋白(HnRNP)家族成员识别。

　　越来越多的证据表明，m6A修饰在转录后水平调节RNA的稳定性、定位、输出、剪接和翻译，从而在细胞重编程、精子发生、T细胞稳态和内皮造血转化中发挥关键作用。M6A修饰的异常与胶质母细胞瘤、乳腺癌、胃癌和结直肠癌的发生发展密切相关。然而，对m6A介导的表位转录组学的研究才刚刚开始，m6A修饰在肿瘤进展中的作用还需要进一步的研究。

　　近日，上海交通大学医学院研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma”的文章，该研究揭示了M6A修饰通过ALKBH5/RIG-I/干扰素α轴介导的免疫微环境调节的新机制，为治疗靶向HNSCC表型转录调控因子提供了理论基础。

　　本研究采用HNSCC组织芯片检测M6A去甲基酶的表达。用M6A-RNA免疫沉淀(MERIP)测序和RNA测序鉴定ALKBH5的下游靶点。研究者还利用质谱仪(Chirp-MS)对RNA结合蛋白进行综合鉴定，探索m6A的“阅读器”。另外，还对C3H小鼠SCC7移植瘤中的肿瘤浸润性淋巴细胞进行了分析。

　　在这里，研究者展示了HNSCC中M6A状态的下调和两种去甲基酶的上调。RNA去甲基酶(ALKBH5)沉默m6A去甲基酶alkB同源物5，在体外和体内抑制肿瘤进展。M6A-RNA免疫沉淀测序显示，ALKBH5下调了DDX58 mRNA的M6A修饰。

　　此外，由DDX58mRNA编码的RIG-I逆转了ALKBH5的促癌特性。Chirp-MS结果表明，HNRNPC与DDX58基因的m6A位点结合，促进其成熟。ALKBH5过表达通过IKKα/Tbk1/IRF3途径抑制RIG-I介导的干扰素ε的分泌。

　　ALKBH5过表达可减少C3H免疫活性小鼠肿瘤浸润性淋巴细胞的数量，而干扰素α可使其恢复。HNSCC患者AKLBH5表达上调与RIG-I和干扰素α表达呈负相关。

　　综上所述，研究者发现了一个新的ALKBH5/RIG-I/干扰素α轴，它通过依赖m6A的HNRNPC结合HNSCC中的DDX58mRNA来逃避免疫杀伤，从而促进肿瘤进展。本研究不仅从干扰素α介导的先天免疫这一新的角度拓展了我们对m6A调节肿瘤进展的认识，而且从转录后修饰水平上解释了干扰素α在肿瘤微环境中分泌的调节机制。这些发现为癌症的发生提供了新的见解，并为HNSCC患者的治疗提供了有前景的方法。(生物谷 Bioon.com)

　　参考文献

　　Shufang Jin et al. The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma. Mol Cancer. 2022 Apr 9;21(1):97. doi: 10.1186/s12943-022-01572-2.

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