针对肺癌脑转，靶向TKI各显神通，颅内DCR竟高达84%？

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率超过EGFR和ALK，虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代，但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，获批的药物却寥寥无几。而在KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，对于这种类型的突变NSCLC患者，约27%至42%在诊断时会出现CNS（中枢神经系统）转移。对于这部分活动性和未经治疗的CNS患者若不治疗，中位总生存期只有约5个月!

　　在此次ASCO大会中，就有提到关于穿透中枢神经系统的靶向治疗选择来改善患有此类并发症的患者的预后！快来和小编了解一下吧~

　　在2022年ASCO年会上提出的1/2期KRYSTAL-1试验的1b期部分的结果，在患有晚期实体瘤和KRASG12C突变的患者中展开，他们被给予阿达格拉西作为单一疗法或与帕博利珠单抗、西妥昔单抗（Erbitux）或阿法替尼（Gilotrif）联合治疗。这些患者均每天两次口服600mgadagrasib。主要终点为OS、DoR和无进展生存期(PFS)进行的全身性和颅内ORR。

　　实验共纳入了25名患者，该队列的中位年龄为66岁（范围为47-89岁），52%的患者为女性。大多数患者是白人(84%)，ECOG体能状态为1(72%)，并且是当前或曾经吸烟者(96%)。大约一半的患者之前接受过1线治疗(20%)，其余患者接受过0(12%)、2(20%)或3线或更多(16%)线治疗。在可评估疗效的患者（n=19）中，15名有靶CNS病变，4名有非靶病变。

　　在总体可评估人群（n=19）中，ORR为32%；对于只有非目标病灶（n=4）和有或没有非目标病灶的目标病灶（n=15）的患者，分别为50%和27%。整体组的完全缓解率为16%，非靶病变组为50%，靶病变组为7%。部分反应也出现在16%的总体和20%的目标病变患者中，但在任何只有非目标病变的患者中都没有。

　　总体和目标病变组中53%的患者疾病稳定(SD)，而非目标病变组50%的患者患有SD。研究人员在总体上观察到11%的患者出现进展性疾病，13%的患者出现靶病变，而没有一个患者出现非靶病变。总体、靶病灶和非靶病灶组患者的疾病控制率(DCR)分别为84%、80%和100%。

　　结果显示：颅内疾病控制范围很广，80%的具有靶病变的放射学可评估患者的颅内肿瘤发生任何幅度的缩小。另外一名患者表现出目标病变100%的消退，在32%的所有患者中观察到客观的颅内反应（95%CI，12.6%-56.6%）。颅内DCR为84%（95%CI，60.4%-96.6%）；ORR为37%（95%CI，16.3%-61.6%）；DCR为79%（95%CI，54.4%-93.9%）。有反应的16名患者中有14名在全身和颅内疾病控制之间具有一致性。在中位随访6.6个月时，中位OS尚未达到。中位颅内PFS为4.2个月（95%CI，3.8-不可估计[NE]）。中位颅内DoR也未达到（95%CI，4.1-NE）。在2名收集脑脊液的患者中观察到平均Kp,uu为0.47，这超过了接受酪氨酸激酶抑制剂的患者的值，这些抑制剂在CNS转移中显示出CNS渗透和抗肿瘤活性。值得注意的是，与基线相比，两名患者的病变都有CNS消退的迹象。

　　根据安全性概况，可评估毒性的25名患者中有60%发生了1级或2级治疗相关不良事件(TRAE)。阿达格拉西单药治疗未观察到4级或5级TRAE。最常见的3级TRAE是12%的患者呕吐，8%的患者出现腹泻、丙氨酸转移酶和头晕。48%的患者因TRAE需要减少剂量/中断，1名患者(4%)需要停药。6名患者发生CNS特异性TRAE，5名报告头晕，1名报告1/2级失语和失眠。

　　针对肺癌脑转，靶向TKI精准拿捏

　　1、EGFR突变伴脑转移，怎么办？

　　优选三代EGFR-TKI药物，其次是一代EGFR-TKI，最后是二代EGFR-TKI。

　　奥希替尼

　　FLAURA研究结果显示奥希替尼一线治疗EGFR突变的脑转移肺癌患者中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs（分别为19.1和10.9个月）。

　　阿美替尼

　　治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。

　　伏美替尼

　　治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。

　　2、ALK融合阳性的患者，怎么办？

　　3、ROS1突变融合阳性，怎么办？

　　克唑替尼

　　克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。

　　恩曲替尼

　　ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0％。

　　除靶向TKI“条条大道通罗马”

　　1、抗血管生成药物

　　一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。

　　2、化疗

　　以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，顺铂联合培美曲塞治疗脑转移病灶的ORR为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。

　　3、免疫治疗

　　O药≥二线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%～28.1%，颅内PFS为2.2～3.9个月，中位OS为7.5～14.8个月。

　　K药治疗PDL1阳性脑转移患者，颅内ORR达29.7%！

　　T药：OAK研究对比了阿替利珠单抗（PD-L1单抗，T药）或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效，在脑转移的患者中，阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月，虽然差异无统计学意义，但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长，分别为未达到和9.5个月。

　　I药PACIFIC研究：（PD-L1单抗，德瓦鲁单抗）将脑转移发生率降低一倍！

　　除了上述的药物治疗，手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）对于脑补转移病灶同样重要，联合系统药物治疗可以更好的改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

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