瞄准70%乳腺癌！全球首款口服SERD递交FDA新药申请

　　乳腺癌内分泌治疗是激素受体（HormoneReceptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。

　　MenariniGroup与RadiusHealth近日联合宣布向美国FDA递交口服SERDelacestrant（艾拉司群，RAD-1901）的新药申请（NDA），用于治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，同时寻求获得优先审评资格。此外，两家公司也计划在2022年下半年向欧盟提交艾拉司群的上市许可申请（MAA）。此次申请是基于EMERALD临床III期试验的积极结果。

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　　无惧突变与耐药，PFS显著延长！

　　EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次400mg口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线ET并使用过CDK4/6i的患者，患者随机接受艾拉司群或研究者选择ET（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。研究还根据ESR1突变状态、内脏转移和既往氟维司群治疗对患者进行分层分析。

　　基线患者特征在总体人群中平衡良好。艾拉司群组和SOC组的中位年龄分别为63岁（范围24-89）和64岁（32-83）。大多数患者有内脏转移（分别为68.2%和71%）、既往辅助治疗（66.1%和59.2%），且在晚期或转移性环境中未接受化疗（79.9%和75.6%）。

　　针对艾拉司群组患者的既往ET包括氟维司群（29.3%）、AIs（80.8%）和他莫昔芬（7.9%）。在SOC组中，分别有31.5%，81.8%和6.3%患者接受了这些治疗。

　　通过盲法独立中央评价（BICR）评估PFS，中位随访15.5个月。总人群中艾拉司群与标准治疗相比，中位PFS2.79月vs1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697，95%CI：0.552～0.88；P=0.0018）。在一项里程碑式分析中，艾拉司群组（n=239）的6个月PFS率为34.5%（95%CI，27.2%-41.5%），而SOC（n=238）为20.4%（95%CI，14.1%-26.7%）。12个月PFS率分别为22.3%（95%CI，15.2%-29.4%）和9.4%（95%CI，4.0%-14.8%）。

　　ESR1突变人群的艾拉司群与标准治疗相比，中位PFS3.78月vs1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546，95%CI：0.387～0.768；P=0.0005）。艾拉司群和SOC组的6个月PFS率分别为40.8%（95%CI，30.1%-51.4%）和19.1%（95%CI，10.5%-27.8%），12个月PFS率分别为26.8%（95%CI，16.2%-37.4%）和8.2%（95%CI，1.3%-15.1%）。

　　无论是总人群还是ESR1突变亚组人群，艾拉司群均可延长患者PFS！

　　艾拉司群的优势在意向治疗人群亚组分析中得以延续，风险降低32%（HR=0.68，95%CI，0.52-0.90；P=0.0049）（艾拉司群组n=239vs氟维司群组n=165）（图1C和1D）。在排除6名既往和在试验期间接受过氟维司群治疗患者后，无论是在总体人群还是ESR1突变队列中，中位PFS估计值（2.8个月vs1.9个月；3.8个月vs1.9个月）、6个月PFS率（34.3%vs20.6%；40.8%v19.3%）、12个月PFS率（22.3%v9.5%；26.8%v8.3%）或其他疗效结果，均有显著统计学差异（P=0.0019；0.0006）。艾拉司群与AI的亚组分析也显示了类似趋势。

　　本次分析还报告了中期总生存期（OS）。意向治疗人群中的风险比为0.75（95%CI，0.54-1.04），P值为0.0821，无显著意义。接受艾拉司群治疗患者6个月OS为93.0%（95%CI，89.7%-96.3%），而SOC为85.2%（95%CI，80.5%-90.0%）。12个月OS分别为79.3%（95%CI，73.8%-84.7%）和73.3%（95%CI，67.2%-79.4%）。

　　在ESR1突变性疾病患者中，艾拉司群组6个月和12个月OS率分别为92.8%（95%CI，88.0%-97.6%）和82.6%（95%CI，75.3%-90.0%）。SOC组则分别为84.4%（95%CI，77.3%-91.4%）和73.6%（95%CI，64.8%-82.4%）。虽然P值不显著，结果仍有利于艾拉司群（HR=0.59；95%CI，0.36-0.96；P=0.325）。最终OS结果将在数据成熟时报告。

　　在安全性分析中，艾拉司群显示出可控的毒性特征。在意向治疗人群中，使用艾拉司群的最常见全等级不良反应（AE）包括恶心（35.0%）、疲劳（19.0%）、呕吐（19.0%）、食欲下降（14.8%）和关节痛（14.3%）。最常见的3/4级AE是恶心（2.5%）和关节痛（2.5%）。

　　两组患者的停药率相当：艾拉司群组15例（6.3%），SOC组10例（4.4%），两组均未造成死亡。

　　这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。

　　ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。与现有标准治疗相比，艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言，都显示了具统计意义上显著的疗效。

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　　什么是SERD？

　　SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

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