一再折戟！继晚期TNBC适应症遭撤回，首个乳腺癌领域ICI——T药临床再爆阴！

　　HER2在约15%-20%的乳腺癌（BC）中过表达，具有更强的侵袭性表型和较差的患者结局。然而，新辅助/辅助HER2靶向治疗帕妥珠单抗-曲妥珠单抗（PH）+化疗极大地改善了高风险HER2阳性早期乳腺癌（EBC）的预后，成为目前的标准治疗（SOC）。

　　但对于新辅助治疗后有残留病灶的患者，尽管使用了T-DM1仍有>10%会在约3.5年后复发；与此同时，病理学完全缓解（pCR）与HER2+BC长期结局显著改善相关，所以改善高危HER2阳性EBC的pCR率成为了重中之重。

　　临床前概念验证表明，HER2靶向治疗与癌症免疫治疗联合可产生更大的疗效。研究人员试图探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq，T药）联合PH+化疗治疗高危HER2阳性EBC能否带来更好的效果，但答案却出乎意料！到底发生了什么？我们今天就来扒扒看~

　　无功而返

　　攻克早期乳腺癌pCR未改善，AE反增多？

　　2022年6月28日《JournalofClinicalOncology》在线发表了随机III期IMpassion050试验结果——一项双盲、随机、安慰剂对照研究，评价了新辅助阿替利珠单抗/安慰剂联合PH+化疗治疗高危HER2阳性EBC的疗效和安全性。

　　原发肿瘤>2cm，组织学证实，淋巴结状态阳性（T2-4、N1-3、M0），左心室射血分数≥55%的成人符合试验条件。集中评估HER2阳性、PD-L1状态、激素受体状态和PIK3CA突变状态。

　　试验中所有患者均接受4个周期剂量密集的阿霉素和环磷酰胺，随后紫杉醇联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（ddAC-PacPH）。然后，研究人员将患者随机分配到每2周840mg阿替利珠单抗（n=226）或安慰剂（n=228）治疗，共4个周期。术后残留疾病的患者可改用3.6mg/kg的T-DM1，每3周1次，共14个周期，同时仍使用阿替利珠单抗或安慰剂。

　　主要终点是意向治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群的pCR率。次要终点包括PD-L1阴性肿瘤患者的pCR、无事件生存期（EFS）和安全性。

　　两组患者基线人口统计学和疾病特征平衡。超过半数（52.2%）的安慰剂组患者PD-L1阴性，47.8%的患者PD-L1阳性。在阿替利珠单抗组中，这两个数字分别为51.3%和48.7%。

　　截至2021年2月5日，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位随访时间分别为15.7个月和15.9个月。阿替利珠单抗组的pCR率为62.4%，安慰剂组为62.7%（差异，-0.33%；95%CI，-9.23-8.57；P=.9551）。

　　同样，对于PD-L1阳性肿瘤患者，阿替利珠单抗组的pCR率较低（64.2%vs72.5%；差异，-8.26%；95%CI，-20.56-4.04；P=.1846）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，阿替利珠单抗组的pCR率为60.7%，安慰剂为53.8%（差异，6.90%；95%CI，–5.69-19.49）。

　　基于年龄、人种、肿瘤和淋巴结分期以及生物标志物（包括中心HER2、激素受体和PIK3CA突变状态），ITT和PD-L1阳性人群各亚组的结果一致。

　　阿替利珠单抗组有12例（5.3%）患者发生EFS事件，而安慰剂组有7例（3.1%）（P=.2084）。两组中位EFS值均不可估计。19例EFS事件中，13例（68.4%）为肿瘤复发，5例为致死性不良事件（AEs），1例为胃癌死亡。研究人员在新辅助治疗期间未观察到肿瘤进展。

　　在新辅助治疗期，两组的研究药物暴露量无差异。与安慰剂组相比，阿替利珠单抗组中严重AE、3-4级AE和特别关注AE（AESI）的总发生率增加。组间导致任何研究治疗停止的AE发生率相似。

　　所有5级AE均发生在阿替利珠单抗组，其中4例发生在新辅助治疗阶段。但其中只有2例，肺泡炎和感染性休克各1例，与研究治疗有关。

　　在新辅助治疗期间，阿替利珠单抗组47.3%以及安慰剂组42.2%的患者经历了3/4级治疗相关的AEs。同样，阿替利珠单抗组患者更有可能经历治疗相关的严重AE（15.0%vs10.7%）。

　　治疗组间差异>2%的最常见3/4级AE中，发热性中性粒细胞减少（5.3%vs1.3%）、中性粒细胞计数下降（10.2%vs8.0%）和白细胞计数下降（4.0%vs1.8%）在阿替利珠单抗组中更为常见。中性粒细胞减少症（18.2%vs15.9%）在安慰剂组更为常见。

　　在新辅助治疗期，治疗组间差异>5%的AESI中，免疫介导的皮疹（36.7%vs29.8%）、免疫介导的肝炎（诊断和实验室异常；33.6%vs29.3%），免疫介导性肝炎（实验室异常；32.7%vs28.9%）和免疫介导的甲状腺功能减退（14.6%vs4.0%）均在阿替利珠单抗组更常见。

　　IMpassion050是第一项报告HER2阳性EBC癌症免疫治疗数据的III期研究。PH和化疗的pCR率较高，与研究预期一致；然而，在ITT或PD-L1阳性人群中，与安慰剂相比，加用阿替利珠单抗未增加pCR率。

　　临床前数据为癌症免疫治疗联合her2靶向治疗her2阳性乳腺癌提供了强有力的理论基础，且考虑到与晚期乳腺癌相比，EBC患者肿瘤负担更低，免疫逃逸机制降低，免疫系统更有效，癌症免疫治疗预期会带来更大的好处。所以在IMpassion050中，阿替利珠单抗并未带来pCR改善的结果可谓让人大跌眼镜……

　　大起大落

　　乳腺癌领域“首吃螃蟹”！适应症却遭撤回

　　2019年3月8日，FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1≥1%的晚期或转移性三阴性乳腺癌，成为第一个批准用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂。这次批准是基于Impassion130的积极结果。

　　Impassion130Ⅲ期临床试验旨在探索阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇或安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗的效果差异。结果显示，ITT人群中两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（P=0.0025）；PD-L1阳性人群中两组中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（P<0.001）。

　　然而，2020年8月7日，罗氏公司宣布，与安慰剂加紫杉醇相比，评估阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC的III期IMpassion131研究未达到主要研究终点，宣告失败。

　　2021年7月23日，因阿替利珠单抗在主要研究中的作用不足以证明该药在三阴性乳腺癌与其他药物合用时效果良好，欧洲药品管理局（EMA）撤回了罗氏公司使用阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和蒽环类化疗在治疗早期或局部晚期TNBC的申请。

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