预后不良的BRAF突变结直肠癌如何治疗？

　　结直肠癌是目前全球最高发的恶性肿瘤之一。在我国，结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，且2000-2016年以来，结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。BRAF突变是结直肠癌一种常见的基因突变（最常见的是BRAFV600E突变），约占转移性结直肠癌的10%，且往往提示着预后不良。

　　BRAF基因及突变

　　BRAF全称V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（vrafmurinesarcomaviraloncegenehomologB），是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，也是丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）信号通路的重要效应分子。MAPK信号通路激活大鼠肉瘤（ratsarcoma，RAS）蛋白后与加速纤维肉瘤（rapidlyacceleratedfibrosarcoma，RAF）蛋白家族（ARAF、BRAF和CRAF）发生相互作用，继而激活MAPK/ERK激酶。活化的ERK通过磷酸化众多调节细胞周期的重要底物，形成级联瀑布效应，影响细胞的生长、分化与增殖调控。生理情况下，多级的负反馈调节严格调控MAPK通路的激活，避免肿瘤发生。

　　BRAF基因突变是RAS下游MAPK信号通路中最常见的突变。BRAF基因突变中约占90%的突变发生在第1799个核苷酸位点上的第15个外显子，其中的第600个密码子内胸腺嘧啶突变为腺嘌呤，使原先编码的缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突变。发生该突变后，会导致BRAF不依赖RAS激活，激发MAPK信号通路持续活化，最终导致肿瘤的发生。

　　BRAF基因突变与结直肠癌

　　根据相关数据显示，约有6%-10%的结直肠癌患者发现存在BRAF基因突变。目前暂未发现明显的生活方式或饮食方面的危险因素与BRAFV600E突变的发生有关，也有少量研究数据显示吸烟可能与男性发生突变有关。但通常该突变发生在右半结肠癌，分期较晚并具有粘液性组织学表现，临床表现为不典型转移（脑转移、骨转移、腹膜转移、纵隔淋巴结转移等）。BRAF突变肿瘤多表现为高突变负荷、微卫星不稳定（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）。

　　BRAF突变往往预示着较差的预后。如FIRE-3、PETACC-3等多项研究表明，与野生型BRAF患者相比，出现BRAF突变的患者总生存期（overallsurvival，OS）更低，死亡风险更高。多项研究显示，EFGR单克隆抗体单药或联合化疗对于BRAFV600E突变患者的疗效更差。

　　BRAF基因突变转移性结直肠癌的治疗

　　BRAF突变转移性结直肠癌最主要的治疗方式目前还是以系统性全身化疗为基础，现在对于可耐受的患者一线治疗化疗包括FOLFOXIRI（奥沙利铂+伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）或FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）或FOLFIRI（伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）±贝伐珠单抗。2007年包含244例初治的转移性结直肠癌患者的GONO研究显示三药化疗的FOLFOXIRI方案一线治疗转移性结直肠癌疗效优于FOLFIRI方案。FOLFOXIRI方案能显著提高有效率、无进展生存时间及总生存时间，但较之FOLFIRI方案不良反应稍高。之后的TRIBE研究入组了508例不可切除的转移性结直肠癌患者，随机分组为接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗联合治疗，结果显示三药化疗联合贝伐珠单抗较双药方案增长了OS和PFS，三药联合靶向治疗的方案能给患者带来更多益处，然而后续的TRIBE2研究并未证明这一观点。不过总体而言，化疗对BRAFV600E突变的转移性结直肠癌的反应并不令人满意。

　　随着BEACONIII期试验结果公布后，BRAFV600E突变的转移性结直肠癌获得了全新的治疗方案，因其喜人的结果，BEACON支撑的BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib）+西妥昔单抗±MEK抑制剂比尼替尼被NCCN指南指定为BRAFV600E突变的转移性结直肠癌唯一的治疗方案。BEACONIII期试验包含了665例接受过一线或二线治疗但仍出现肿瘤进展的患者，随机分为3组，分别予以康奈非尼+西妥昔单抗+比尼替尼、康奈非尼+西妥昔单抗及伊利替康或FOLFIRI+西妥昔单抗，其中伊利替康或FOLFIRI+西妥昔单抗作为对照组。BEACON显示了康奈非尼联合西妥昔单抗较对照组OS显著延长，康奈非尼+西妥昔单抗+比尼替尼组的中位OS为9.3个月（95%CI8.1-10.8），中位PFS为4.5个月（95%CI4.2-5.5），ORR为27%（95%CI21-33），三级以上不良事件比例为58%。康奈非尼+西妥昔单抗组的中位OS为9.3个月（95%CI8.0-11.3），中位PFS为4.3个月（95%CI4.1-5.5），ORR为20%（95%CI15，25），不良事件比例为50%。对照组的中位OS为5.9个月（95%CI5.1-7.1），中位FPS为1.5个月（95%CI1.5-1.9），ORR为2%（95%CI＜1-5），不良事件比例为61%。由此可见，康奈非尼联合西妥昔单抗在BRAFV600E突变的转移性结直肠癌改善了OS、FPS、OOR并具有更好的安全性，但三药联合与双药联合方案并无显著差异。因此FDA和欧美委员会都于2020年批准双药方案用于治疗BRAFV600E突变的转移性结直肠癌。

　　目前来看，BRAF突变的结直肠癌结直肠癌仍需要进一步研究以带来更好的治疗效果。但基于BEACONCRC研究的结果，康奈非尼联合西妥昔单抗的双药治疗显示了强有力的效果，这是对于治疗该疾病的一剂强心剂。

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