奥希替尼一线耐药-C797S突变应对策略

　　作为靶向EGFR突变的首个第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥希替尼已经在临床研究和真实世界中，展现了出色的疗效和安全性，是目前国内外公认的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗标准方案，许多中国患者都通过治疗得到了显著的临床获益。

　　但在临床实践中，仍有一些患者并未在一线使用奥希替尼，原因之一就是有临床工作者担忧奥希替尼治疗耐药后缺少应对策略，因此不愿“好药先用”。不过随着对奥希替尼耐药机制探索的不断深入，学界已经找到了多种耐药机制的解法，本文就以奥希替尼一线治疗中常见的C797S突变为例，介绍耐药的应对策略，打消临床的用药顾虑。

　　一线治疗获益明确，奥希替尼优选地位无可动摇

　　奥希替尼用于晚期NSCLC一线治疗的FLAURA研究，为第三代EGFR-TKI乃至整个EGFR突变的靶向治疗树立了标杆：2018年公布的研究无进展生存期（PFS）数据显示，奥希替尼治疗患者的中位PFS达到18.9个月，远超一代/二代EGFR-TKI；此后研究总生存期（OS）数据公布，奥希替尼组中位OS为38.6个月，是目前唯一在一线治疗中有OS显著获益的EGFR-TKI[1-2]（图1）。

　　在整体疗效出色的同时，奥希替尼还在FLAURA研究中表现出良好的颅内疗效，同时治疗安全性也较对照组的第一代EGFR-TKI明显改善，因此奥希替尼目前是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南推荐的EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗标准方案（图2）。

　　但即使是疗效出色的奥希替尼，也不可避免地会遭遇治疗耐药，而与第一代/第二代EGFR-TKI的耐药机制集中于T790M突变不同，奥希替尼的耐药机制较为分散，往往需要根据疾病进展模式和必要时的再次活检结果，决定后续的治疗方案，而C797S突变就是较为突出的耐药机制之一。

　　针对C797S突变前，先要了解这些知识

　　C797S突变位于EGFR第20号外显子上，发生突变时797位点的半胱氨酸残基被丝氨酸取代，从而使奥希替尼在该位点无法与半胱氨酸残基共价结合，导致治疗耐药。C797S突变可细分为三种情况（图3）：

　　单纯C797S突变，多见于奥希替尼一线治疗耐药；

　　T790M/C797S顺式，即T790M突变与C797S突变位于同一条DNA链上；

　　T790M/C797S反式，即两个突变位于不同的DNA链上，顺式及反式两种情况，多见于二线治疗耐药[3]。

　　目前已有多种针对C797S突变的第四代EGFR-TKI进入研发阶段，并初步展现出了抑制C797S突变的能力[6]，但这些药物距离临床显然还比较遥远。为了打消临床工作者对C797S突变的顾虑，在一线治疗中“无忧”使用奥希替尼，就需要从现有药物中寻找破解C797S突变的方法。好在从现有研究成果来看，当前我们对C797S突变并非束手无策。

　　不同突变模式解法不同，精准判断才能有效应对

　　C797S突变可分为三类不同的情况，因此突变对奥希替尼之外的其它EGFR-TKI治疗敏感性影响也不同，需要根据突变类型来选择应对策略。

　　1、单纯C797S突变

　　现有研究显示，奥希替尼一线治疗后发生的“单纯C797S突变”，由于不与T790M突变同时出现，因此吉非替尼等第一代/第二代EGFR-TKI对其仍有抑制作用[7]。

　　2、T790M/C797S顺式突变

　　而针对T790M/C797S顺式或反式突变，目前报告的应对策略也有不同：T790M/C797S顺式突变对第一代/第二代EGFR-TKI不敏感，但或可使用靶向EGFR的西妥昔单抗。如陆军军医大学大坪医院团队报告的一例病例，以西妥昔单抗联合ALK抑制剂布格替尼治疗，患者的PFS达到9个月[8]。还有病例报告和回顾性研究提示，抗血管生成类药物也可能有一定临床价值，可联合奥希替尼或含培美曲塞的化疗共同使用[9-10]。

　　3、T790M/C797S反式突变

　　而对T790M/C797S反式突变患者，则可采用奥希替尼+第一代EGFR-TKI联合治疗的模式，如2017年广东省人民医院吴一龙教授团队的病例报告中，就使用奥希替尼+厄洛替尼治疗，短暂控制了患者病情进展，但此后患者由T790M/C797S反式突变转为顺式[11]；2021年另一例来自国内的病例报告中，也出现了反式突变转为顺式的相似情况（联合治疗8个月后发生），治疗团队改用奥希替尼+安罗替尼治疗再度达到了缓解（持续9个月）[10]。

　　专家点评：C797S突变不再束手无策，临床医生一线可安心使用奥希替尼

　　C797S突变是目前奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的主要耐药机制之一，也是EGFR靶向治疗的前沿探索课题，多种第四代EGFR-TKI均将破解C797S突变作为目标。而目前报告的C797S突变应对策略，大多来自病例报告或回顾性研究，确实取得了一定的疗效，使临床工作者对于C797S突变不再束手无策，也能够在一线治疗中更安心地使用奥希替尼，追求一线更长久的病情控制和患者更好的生存与生活质量。

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