双特异性肿瘤转化纳米颗粒，让实体瘤治疗不再难

　　随着医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，科学家们也意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器。得益于此，近年来，肿瘤免疫疗法蓬勃发展，为广大癌症患者带来了新的希望。

　　但遗憾的是，虽然这种方法对白血病等血液类有效，但在治疗实体瘤方面却少有成效。因此，如何将肿瘤免疫疗法应用于实体瘤治疗是一个亟待解决的难题。

　　近日，美国MD安德森癌症中心的 Jiang Wen 等人在 Nature Nanotechnology 上发表题为：Immunological conversion of solid tumours using a bispecific nanobioconjugate for cancer immunotherapy 的研究论文。

　　该研究开发了一种纳米技术平台——双特异性肿瘤转化纳米颗粒(BiTN)，可以改变免疫系统应对实体肿瘤细胞的方式，使实体肿瘤对免疫治疗更为敏感。更重要的是，临床前研究结果表明，这种适应性免疫转化方法具有广泛应用于多种癌症类型的潜力。

　　近年来，免疫疗法在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的治疗中大放异彩，但在实体瘤方面的有效性较差。因此，科学家们一直致力于揭示导致这种治疗差异的具体机制。其中一种解释是，血液肿瘤和实体肿瘤会表达不同的免疫调节分子，从而影响了两者与免疫细胞的相互作用。

　　值得注意的是，一种膜结合蛋白——信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)，在激活人体免疫细胞对抗癌细胞方面至关重要，充当了“吃我”(Eat Me)的信号。然而，SLAMF7几乎只存在于血癌细胞表面，而不在实体瘤细胞中表达。

　　为了促进实体瘤细胞中SLAMF7的表达，研究团队开发了双特异性肿瘤转化纳米颗粒(BiTN)平台。这些纳米颗粒含有两个效应分子，一个分子与目标肿瘤细胞表面结合，另一个分子负责激活免疫反应。

　　双特异性肿瘤转化纳米颗粒(BiTN)设计原理图

　　在这项研究中，研究团队使用带有SLAMF7和Her2识别抗体的BiTN来靶向Her2阳性乳腺癌细胞。这类乳腺癌其恶性度会比Her2阴性乳腺癌相对更高一些，而且更容易产生耐药。研究人员发现，这些纳米颗粒成功将SLAMF7连接到Her2阳性乳腺癌细胞表面，引导免疫细胞将其吞噬，并激活吞噬细胞的cGAS-STING通路，使肿瘤对免疫检查点阻断疗法更加敏感。

　　Her2-SLAMF7纳米颗粒将实体肿瘤转化为类血液肿瘤

　　研究团队表示，这种方法使得乳腺癌细胞对anti-CD47抗体的免疫治疗更加敏感，增强免疫疗法对实体肿瘤的杀伤作用。此外，在小鼠实验中，这种治疗方法也显著抑制了肿瘤的生长，且无明显毒副作用。

　　anti-CD47和Her2-SLAMF7纳米颗粒联合使用诱导癌细胞的靶向吞噬和巨噬细胞激活

　　更令人兴奋的是，BiTN平台在实体肿瘤治疗方面具有广泛的潜在应用，这种方法不会专门针对一种癌症类型或一种调控分子，而是有可能成为针对几种不同实体肿瘤类型的通用治疗策略。作为概念证明，研究团队还开发了含有叶酸的BiTN，以靶向三阴性乳腺癌(最难治的乳腺癌)，并获得了良好的治疗效果。

　　该研究的共同通讯作者 Betty Kim 博士表示，因为这些纳米颗粒都是经过工程设计的结构，类似于即插即用的“热插拔”，可以将不同的肿瘤靶向剂或免疫分子合并到纳米颗粒表面，从而靶向那些对免疫疗法没有反应的肿瘤类型，尤其是一些难治性实体肿瘤。

　　在小鼠肿瘤模型中，anti-CD47和Her2-SLAMF7纳米颗粒联合治疗诱导更强烈的抗肿瘤免疫反应

　　总而言之，这项研究开发了一种将实体瘤转化为类似于血液瘤的治疗方法——双特异性肿瘤转化纳米颗粒(BiTN)，实现实体肿瘤的免疫转化，使其对免疫治疗更为敏感。同时，该研究也强调了T细胞以外的免疫细胞，特别是巨噬细胞，作为抗肿瘤免疫治疗效应器的潜力，并提示我们SLAMF7等免疫激活分子可能是治疗人类癌症的强效靶点。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1460173.html

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