探索乳腺癌脑转移中ER、PR、HER2和Ki-67的表达水平变化及其与预后的关系

　　随着病程发展（发生脑转移等），乳腺癌中生物标志物（ER、PR、HER2和Ki-67）的表达并非一成不变，这种变化可能影响乳腺癌患者的预后。

　　近期发表的一项来自中国学者的回顾性分析报道中，评估了乳腺癌患者原发病灶与脑转移病灶ER、PR、HER2、Ki-67指数表达水平的差异，并分析了这些差异与乳腺癌患者生存率的相关性。结果表明，任何一个受体（ER、PR或HER2）在原发病灶和脑转移病灶之间的总转变率为45.0%(18/40)，其中ER转变率为25.0%，PR转变率为22.5%，HER2转变率为15.0%，且受体转变导致相应临床亚型变化的发生率为27.5%(11/40)。在所有患者中，原发病灶和脑转移病灶之间有任何受体（ER、PR或HER2）转变的患者在诊断脑转移后的生存时间长于无受体转变的患者（39.6vs.18.3个月，P=0.02），其中原发病灶与脑转移病灶HER2表达不一致的患者诊断脑转移后生存时间明显更长（58.9vs.26.4个月，P=0.04）。该研究结果提示了原发病灶和脑转移病灶之间ER、PR和HER2表达水平的差异以及Ki-67指数的变化可能预测患者的生存时间，并为乳腺癌个体化治疗策略的探索提示了重要方向。现将研究重点内容梳理如下，以飨读者。

　　探索乳腺癌原发病灶与脑转移病灶之间生物标志物的表达差异十分有必要

　　随着近年来乳腺癌治疗水平的提高，早期乳腺癌患者的5年生存率超过90%，但仍有30-40%的患者出现复发和转移，有远处转移的乳腺癌患者5年生存率仅为30%左右。全身治疗的进步提高了乳腺癌患者的生存率，但脑转移的发生率也随之增加。高达40-50%的HER2阳性和三阴性乳腺癌患者以及14%的激素受体(HR)阳性乳腺癌患者会发生脑转移。

　　目前脑转移的治疗仍主要以局部治疗为主，其中包括手术、立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗(WBRT)。药物治疗对HER2阳性乳腺癌脑转移患者表现出良好的临床疗效，但HR阳性和三阴性乳腺癌脑转移患者缺乏有效的药物治疗。由于治疗方案有限，脑转移患者的平均1年生存率仅为20%左右。因此，目前临床上对脑转移的治疗仍存在挑战，这就需要更深入的基础和临床研究来寻找未来不同的治疗方案。

　　随着对乳腺癌分子机制的深入了解，乳腺癌的诊断和治疗进入了分子分型和精准治疗的时代，根据ER、PR、HER2的表达和Ki-67增殖指数将乳腺癌细分为luminalA型、luminalB型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌。由于进入脑部病灶的途径有限，无法确定转移病灶的受体表达谱，这导致通常基于原发病灶的受体表达情况治疗脑转移。然而，原发病灶和脑转移病灶之间的受体表达谱并不完全一致，越来越多的研究证实，在乳腺癌进展过程中，原发病灶和转移病灶之间受体的表达状态转变经常发生。既往综述显示，原发和转移病灶中ER、PR和HER2表达不一致率分别为6-40%、21-41%和1-43%。此外，在一项包括48项研究的荟萃分析中，ER、PR和HER2表达不一致率的范围为8-23%。

　　这种不一致性似乎发生在所有转移病灶中，可能需要基于乳腺癌分型的治疗策略。现行乳腺癌管理指南建议对远处转移患者进行再活检和ER、PR、HER2状态再评估。然而，由于神经外科手段的侵袭性，目前对乳腺癌脑转移中受体表达的理解有限，切除或活检目前不是大多数乳腺癌患者的标准选择。尽管中枢神经系统的微创诊断方法如液体活检或血液检查正在出现，但这些方法在很大程度上仅限于研究。有几项研究评估了乳腺癌脑转移受体表达的不一致性，但大多数研究的样本量相对较小，导致患者预后结果的不一致性，因此，治疗决策仍然具有挑战。因此，应进行更多的研究来全面了解乳腺癌脑转移患者颅内病变的生物标志物表达水平及其与颅外病变的差异，以及此类差异对预后和治疗方案的影响。

　　本研究旨在分析ER、PR、HER2和Ki-67在中国乳腺癌脑转移患者原发病灶和脑转移病灶中的表达水平、原发病灶和脑转移病灶之间的差异，以及不一致性对患者预后的影响，这可能为个体化治疗方案提供新的依据。

　　?研究方法

　　1、入组患者

　　本研究回顾性收集1998年1月至2021年11月在解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科确诊为乳腺癌患者的临床资料，这些患者在治疗或随访期间发生脑转移（随访时间从诊断为原发性乳腺癌开始）。所有患者均经神经外科手术切除脑转移病灶。所有入组研究的患者ECOG≤2。数据采集自同时具有原发病灶和脑转移病灶病理特征的伴有脑转移的乳腺癌患者。收集的资料包括患者的临床信息和原发病灶、非原发颅外病灶、脑转移病灶的病理特征，以及乳腺癌确诊日期、原发肿瘤的组织学类型、乳腺癌的分级和诊断时的乳腺癌分期、乳腺癌脑转移的分子分型、免疫组化指标、随后的诊断日期、诊断时转移部位的数量和位置、乳腺癌脑转移病变的数量和位置、乳腺癌脑转移病变的免疫组化指标和患者的总生存期。所有FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）均由两名病理专家进行病理检查。

　　2、免疫组织化学

　　免疫组化(IHC)检测ER、PR的状态，阳性临界值设定为1%。HER2过表达定义为免疫组化膜染色，评分为3+，HER2阴性表达分为HER21+和0分，HER2IHC评分不明确(2+)时行荧光原位杂交(FISH)。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会(ASCO/CAP)关于HER2检测的指南建议，如果HER2/CEP17的比值≥2.0或HER2基因的拷贝数≥6，则判断为HER2阳性。免疫组织化学(IHC)检测Ki-67指数。

　　研究结果

　　本研究分析共纳入40例伴有脑转移的乳腺癌患者，年龄范围为27-64岁（中位年龄，44.5岁）。截至2021年11月，中位随访时间为61.7个月，共有26例患者死亡，6例（15.0%）患者出现肝转移，14例（35.0%）患者出现肺转移，7例（17.5%）患者出现骨转移。基线特征见表1。

　　原发病灶ER、PR、HER2阳性率分别为35.0%(14/40)、30.0%(12/40)、60.0%(24/40)，脑转移病灶ER、PR、HER2阳性率分别为35.0%(14/40)、12.5%(5/40)、55.0%(22/40)。原发病灶及脑转移病灶的免疫组化特征见表2。

　　原发病灶与转移病灶受体的转变见表3，ER、PR、HER2表达的不一致率分别为25.0%(10/40)、22.5%(9/40)、15.0%(6/40)。ER阳性转阴性、阴性转阳性的比率分别为12.5%(5/10)、12.5%(5/10)，PR阳性转阴性、阴性转阳性的比率分别为20.0%(8/9)、2.5%(1/9)，且HER2阳性转阴性、阴性转阳性的比率分别为10.0%(4/6)和5.0%(2/6)。

　　原发病灶与脑转移病灶受体表达（ER、PR或HER2）的不一致率为45.0%(18/40)。且受体不一致性导致乳腺癌亚型转变的发生率为27.5%(11/40)（图1）。

　　在所有患者中，原发病灶和脑转移病灶之间有任何受体（ER、PR或HER2）转变的患者在诊断脑转移后的生存时间长于无受体转变的患者（39.6vs.18.3个月，P=0.02）（图2）。

　　进一步分析显示，HER2转变的患者在脑转移诊断后生存时间更长（58.9vs.26.4个月，P=0.04）（图3），其中HER2在脑转移病灶中表达由原发病灶阳性转为阴性的患者优于那些HER2在脑转移病灶中表达由原发病灶阴性转为阳性的患者(P=0.173)。然而，由于样本量较小，无法评价中位生存时间（图4）。

　　HR表达的不一致性分析表明，原发病灶和脑转移病灶之间HR转变的患者的OS长于无HR转变的患者，但未发现统计学差异（85.0vs.60.0个月，P=0.09）（图5）。此外，诊断脑转移后，与无HR转变的患者相比，HR转变的患者的生存时间更长（39.0vs.25.4个月，P=0.24）（图6）。

　　与原发病灶Ki-67>40%的乳腺癌患者相比，原发病灶Ki-67≤40%的脑转移乳腺癌患者的无脑转移生存期更长（45.0vs.32.0个月，P=0.19）（图7），但未发现统计学差异。与Ki-67指数差异超过10%的患者相比，脑转移病灶和原发病灶之间Ki-67指数差异小于或等于10%的患者有更好的生存期趋势（39.6vs.26.4个月，P=0.25）（图8）。

　　总结与讨论

　　本研究回顾性收集了40例乳腺癌脑转移患者的临床资料进行分析，评估了原发病灶和脑转移病灶之间受体表达水平变化的发生率和临床意义。

　　本研究中孤立性脑转移患者比例较高，52.5%的患者为单发脑转移，50%的患者脑转移为远处转移的首发部位，40%的患者仅有中枢神经系统受累。考虑到本研究分析的患者，均行开颅手术，这表明脑转移病灶数量相对较少，适合手术治疗，因此，该结果并不显著。另一项回顾性研究入组了209例接受开颅手术的乳腺癌脑转移患者，结果显示121例(58%)患者为孤立性脑转移，72例(34%)患者仅累及中枢神经系统，与本研究显示出相似的趋势。

　　美国研究人员最近发表的一项对219例乳腺癌脑转移患者的多中心、回顾性分析显示，原发病灶与脑转移病灶的ER、PR、HER2的不一致率分别为16.7%(36/216)、25.2%(53/210)、10.4%(21/201)，其中36.3%(70/193)的患者在任一受体（ER、PR或HER2）的表达上不一致，受体转变导致乳腺癌分型转变的比率为22.8%(50/193)。这些发现也得到了一项大型荟萃分析脑转移病灶亚组分析结果的证实，该荟萃分析探讨了原发病灶与转移病灶中受体的不一致性，原发病灶与脑转移病灶的ER、PR、HER2转变率分别为20.8%、23.3%、12.5%。本研究是第一项分析中国患者原发病灶与脑转移病灶受体不一致的研究，与国外患者显示了相似的结果。

　　本研究进一步描述了ER、PR、HER2的转变趋势，其中脑转移中PR有从阳性表达向阴性表达转变的趋势。既往研究显示，与原发病灶相比，远处转移病灶中ER和PR更可能为阴性。然而，本研究中ER阳性转阴性和阴性转阳性的比率相等，并未发现明显变化趋势。因此，需要进一步的研究来证实这一现象与受体参与的转变趋势有关。如果这些观察结果在进一步的研究中得到证实，将会产生重要的临床意义，这些研究表明许多患者可能没有针对其转移灶接受适当的全身治疗。但如果每一位脑转移患者都进行神经外科手术以评估脑转移的免疫组化信息，也很难实现。由于目前尚无关于原发病灶与脑转移病灶受体表达不一致性的前瞻性随机研究，本研究结果仍有待今后证实。所以目前还没有指南明确推荐所有脑转移患者都应该接受手术来评估受体表达的变化情况。

　　一项回顾性研究纳入了37例乳腺癌脑转移患者，发现原发病灶与脑转移病灶之间无受体转变的患者总生存期长于受体转变的患者，两组总生存期分别为31.1个月和19.1个月(p=0.181)。Niikura等人发表的一篇文章显示，在182例HER2阳性原发性乳腺癌和全身转移患者中，HER2不一致性与较差的生存期显著相关，然而，Amir等人发表的研究报道HER2不一致性对患者总生存期无有害影响。这些研究没有进一步分析HER2表达的不一致性，这也表明受体表达水平的差异与患者生存率的关系仍无定论。

　　本研究发现HER2在原发病灶和脑转移病灶中表达的不一致性与较好的生存率相关，进一步分析提示HER2在脑转移病灶中表达由原发病灶阳性转为阴性的患者生存时间较长。然而，由于样本量较小且缺乏对接受治疗患者的分析，本研究结果应相当谨慎地解释。因此，今后应进行更多大样本量的随机对照试验来探索受体转变与患者生存率的相关性。

　　Lindstrom等人进行的回顾性研究表明，原发病灶与颅外转移病灶的HR不一致性与生存率较差显著相关，然而，Amir等人进行的前瞻性试验提示原发病灶与颅外转移灶的HR不一致对患者的总生存期无不良影响。另一项研究探索了乳腺癌脑转移中的受体表达，提示脑转移病灶中HR表达缺失或增加似乎对乳腺癌脑转移诊断后患者的生存期无显著影响。本研究结果提示，与那些HR表达一致的患者相比，原发病灶和脑转移病灶之间HR表达不一致的患者具有更好的生存率，其中本研究中ER表达的不一致率为25.0%，高于既往文献报道的发生率。以往的研究报道显示，转移病灶中ER表达缺失是乳腺癌患者生存的不良预后因素，针对乳腺癌脑转移患者的多中心回顾性分析显示，脑转移病灶ER表达缺失与生存率低有关(P=0.03)，获得ER表达的患者则表现出生存优势。然而，许多关于乳腺癌脑转移的研究未报告这些结果，因此，应开展入组更多患者的进一步研究来加以证实。

　　Caly等人进行的一项研究基于257例乳腺癌患者的研究显示，Ki-67指数是无病生存期和总生存期的预后因素。在本研究中，Ki-67指数的临界值设定为40%，与原发病灶Ki-67>40%的乳腺癌患者相比，原发病灶Ki-67≤40%的脑转移乳腺癌患者无脑转移生存期更长。本研究将脑转移病灶Ki-67指数减去原发病灶Ki-67指数的临界值设定为10%，诊断脑转移后观察两组生存时间的差异。虽然目前仍无法确定原发病灶与脑转移病灶Ki-67指数的变化是否与患者的生存期有关，但这为今后的研究提供了方向。

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