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重新认识肺癌,探究不可成药的KRAS基因

发表时间:2022-12-06 21:04:00

  肺癌本质上是一种基因组突变积累的基因病。肿瘤是因细胞发生基因突变,从量变到质变、长期积累而致的疾病。肺癌中85%为非小细胞肺癌(NSCLC),其精准治疗发展迅速。


  下面将由项轶教授带领我们深入了解肺癌KRAS突变,认识靶向治疗的新选择。


  NSCLC更多驱动基因被发现,


  KRAS突变被愈加重视


  在中国患者当中,79%的肺腺癌患者有驱动基因突变,16%肺鳞癌人群有驱动基因突变。目前FDA已批准9个驱动基因突变的药物治疗,其中较为熟知的EGFR、ALK、ROS1等基因突变靶向药物居多。在长达40年的研究进程中,直到2021年才出现一个针对KRASG12C的靶点药物--索托雷塞,由此正式开启了针对KRAS突变治疗的时代。


  中国一项多中心,包括了15种肿瘤类型总共41913名患者接受NGS测序研究结果表明。911例患者携带KRASG12C突变(2.17%),最常见于:肺癌(3.22%)、结直肠癌(2.33%)、胰腺癌(1.87%)、胆道癌(1.49%)。


  在此项迄今为止最大样本量的携带KRAS突变的NSCLC患者研究中发现,大约10%的中国NSCLC患者具有KRAS突变,其中,近30%携带KRASG12C突变亚型。


  认识难以成药的KRAS突变


  RAS突变肿瘤占人类所有恶性肿瘤的三分之一,然而研究界在开发靶向KRAS突变药物方面付出了巨大努力,针对KRAS突变的作出了各种尝试,比如直接靶向KRAS蛋白、干扰KRAS蛋白下游通路、干扰KRAS与细胞膜结合、干扰代谢途径、化疗、免疫检查点抑制剂等。但是KRAS靶向治疗目前仍未满足临床需要。主要是因为KRAS蛋白难以成药,缺乏直接针对KRAS蛋白靶向的药物,KRAS突变常与EGFR、ALK等具有靶向药物的突变互斥,从现有靶向治疗中获益有限。长期以来含铂化疗一直是KRAS突变肺癌治疗的标准治疗模式。


  索托雷塞(AMG510)--


  首个FDA获批的KRASG12C抑制剂


  索托雷塞(AMG510),是一种口服的小分子的、特异性的,不可逆转的KRASG12C抑制剂;索托雷塞(AMG510)特异性的与KRASG12C蛋白结合,干扰KRASG12C蛋白上GDP的解离,通过将KRASG12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态,抑制KRAS介导的信号传导。


  2021年5月,FDA已宣布加速批准KRASG12C抑制剂索托雷塞(AMG510)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。


  关于CodeBreaK研究


  CodeBreaK是针对安进在研药物索托雷塞(AMG510)的临床开发项目。该项目旨在研究索托雷塞(AMG510)治疗KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的效果,以解决这类肿瘤长期未被满足的治疗需求。


  CodeBreaK100Ⅰ期剂量爬坡试验显示,在最初6周的评估中,42名患者(71%)观察到任何程度的肿瘤缩小,中位缓解时间为1.4(范围1.1-9.5)个月。一例患者达到PR,除非靶病灶之外,靶病灶几乎完全缓解,肿瘤缩小100%。


  CodeBreaK100Ⅱ期研究的转移性NSCLC患者(N=126)中,选择每日1次960mg剂量时,ORR为37.1%,疾病控制率(DCR)为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月,至客观缓解的中位时间为1.4个月,中位PFS为6.8个月(95%置信区间,5.1~8.2),中位总生存期为12.5个月(95%置信区间,10.0~无法评估)


  在用药安全性方面,索托雷塞具有良好的长期耐受性,其中3/4级suTRAEs发生率为21%,远远低于常规后线化疗。且在第二阶段入组患者中,进行剂量调整(22.2%)或停止治疗(7.1%)的患者比例也相对较低,充分说明索托雷塞在获得优异疗效的同时保持了可控的用药安全性


  经索托雷塞治疗的疾病控制率在脑转移患者和非脑转移患者中分别为77.5%vs84.1%,中位PFS分别为5.3m(2.7,9.3)vs6.7m(5.3,8.2);中位OS分别为8.3m(7.3,12.5)vs13.6m(10,0,NE)。在安全性方面,脑转移组中20%(8/40)患者及在非脑转移组中19%(26/134)患者发生3级TRAEs;在非脑转移组中有1.5%(2/134)患者发生4级TRAEs,脑转移组中未发生4级TRAEs;且均没有致死性TRAEs的发生。


  CodeBreaK100Ⅲ期研究是一项全球性、开放标签的3期试验中,345名KRASG12C突变NSCLC患者(pts)在接受基于铂类的化疗和一种检查点抑制剂后出现疾病进展,按1:1的比例随机分配至口服索托雷塞(AMG510)(每天960毫克)或静脉注射多西他赛(每3周75毫克/米2)。主要终点是根据RECIST1.1通过盲法独立中央审查评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和安全性。


  在17.7个月的中位研究随访中,该研究达到了其主要终点,即索托雷塞(AMG510)与多西紫杉醇相比PFS有统计学意义的显着改善(HR,0.66[95%CI:0.51,0.86],P值,0.002)。索托雷塞(AMG510)组的一年PFS为24.8%,多西他赛组为10.1%,PFS获益在各亚组中一致。索托雷塞(AMG510)与多西他赛相比ORR显着改善(分别为28.1%[95%CI21.5–35.4%]和13.2%[95%CI:8.6–19.2%];P<0.001)。索托雷塞(AMG510)的DCR为82.5%,而多西紫杉醇的DCR为60.3%。


  靶向药物单药治疗面临耐药问题,KRAS抑制剂可能也不例外,因此探讨与其他药物联合势在必行,期待在提高疗效的同时,克服耐药问题。


  不用出境就可以和国外同步使用最新抗癌新药


  海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区是我国首个以国际医疗旅游服务为主要内容的国家级试验区,并且在肿瘤治疗领域形成产业集聚,特别是肿瘤新药发展加速推进,积极探路打造医疗健康开放新高地。目前多款肿瘤新药可惠及中国患者,文中提到的索托雷塞(索托雷塞(AMG510))已完美落地海南博鳌,并且根据进口药品带离管理暂行办法,患者经过审批,可将仅供自用的口服进口药品带离先行区,这也大大增加了患者用药的便捷性,降低了患者及家属用药衣食住行等辅助成本。


  另,从目前国家政策来看,各渠道都在大力推广海南新特药的内地肿瘤患者用药,并且纳入多款城市惠民保免费用药政策,例如上海,北京,海南,内蒙和西宁,现在针对索托雷塞(索托雷塞(AMG510))海南用药均可以报销。


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