Replimune与罗氏达成合作，开创新型肿瘤靶向溶瘤免疫疗法

　　RepimuneGroup,Inc.是一家临床阶段的生物技术公司，率先开发了一类新型的肿瘤靶向溶瘤免疫疗法。该公司今天宣布，与罗氏公司就Repimune在结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)中的RP2/3项目，签署了主临床试验合作与供应协议。两家公司将在三线CRC和一二线HCC中开展合作。罗氏已获批的药物阿替利珠单抗(atezolizumab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)将联合Repimune的RP3治疗2线HCC和3线CRC。罗氏还将为1线HCC联合RP3以及3线CRC联合RP2提供阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。每个队列将纳入约30例患者。Replimune将负责临床试验的实施。

　　阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获FDA批准，目前是不可切除HCC的一线治疗的标准治疗，而二线HCC的治疗方案非常有限。RP3与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗可提高一线型疾病患者的缓解率和临床获益，为二线型疾病患者提供了急需的选择。尽管贝伐珠单抗已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，与化疗联合用于一线或二线治疗，但晚期CRC仍是一个显著未满足的需求。

　　Replimune首席商务官PamelaEsposito博士说:“这一合作声明符合我们与肿瘤学和免疫疗法领域的行业领导者合作的理念，我们的免疫疗法有可能成为治疗的关键基石。”“我们的主要候选RP1已经与再生元和百时美施贵宝开展了类似的合作，我们相信，与胃肠道癌症领域的领导者罗氏公司的最新成本和供应共享合作，将有助于我们有效地推进RP2/3用于CRC和HCC的发展。”

　　Replimune将在2023年上半年启动第二阶段的RP2/3开发项目。如前所述，该项目旨在包括头颈部鳞状细胞癌(SCCHN;局部晚期和复发/转移)、肝细胞癌(HCC;一线和二线)和结直肠癌(CRC;第三线)，并在适当情况下结合当前的标准治疗。

　　RP2的研究进展

　　RP2溶瘤治疗涉及基因工程病毒，旨在靶向和杀死癌细胞，同时保留正常细胞并激活宿主免疫以识别和攻击肿瘤。目前的RP2疗法利用单纯疱疹病毒（HSV），它作为一种多方面的基因治疗载体，携带在其基因组中编码免疫刺激分子的基因。HSV的溶瘤作用和病毒刺激的炎症反应为杀死肿瘤提供了助力。除了杀死肿瘤细胞外，RP2溶瘤疗法还诱导人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生，该因子已被证明可以促进小鼠和人类的抗肿瘤免疫。它还导致抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体样分子的产生，因为CTLA-4通过抑制宿主抗肿瘤免疫间接促进肿瘤进展。因此，CTLA-4功能的阻断促进免疫介导的肿瘤消退。

　　根据最近ESMO22大会上发表的研究结果，RP2溶瘤单药治疗在少数患者中以及与纳武利尤单抗联合使用可提供客观反应。在大会上讨论的1期开放标签试验中，PR2被用作单一疗法，并与纳武利尤单抗联合用于30名纳武利尤单抗患者的队列，剂量为240mg，每周两次，从第二次RP2剂量开始持续4个月，然后每四周480mg，持续20个月。使用修改后的RECISTv1.1评估患者对治疗的反应。

　　RP2单药治疗在9例患者中有3例出现客观缓解，其中包括黏液表皮样癌患者1例完全缓解超过15个月，1例部分缓解，伴肝转移的食管癌1例部分缓解超过18个月，葡萄膜黑色素瘤伴肝转移部分缓解，在15个月时进展。RP2联合纳武利尤单抗的客观缓解见于44.4%的皮肤黑色素瘤患者、25%的葡萄膜黑色素瘤和33%的头颈部鳞状细胞癌患者。

　　肿瘤部位的免疫组织化学分析显示CD8T细胞内流，PD-L1表达和CD8/foxp3+细胞比率增加。临床反应与基线CD8T细胞浸润、PD-L1表达水平和既往抗PD-1治疗状态无关。

　　RP3的研究进展

　　RP3是一种经基因修饰的HSV-1，它含有长臂猿白血病病毒表面糖蛋白(gibbonapeleukemiavirussurfaceglycoprotein,GALV-GP)的R-序列缺失片段(R-)、,CTLA-4抗体样分子、CD40配体和4-1bb配体。总之，这些插入物预计将增强溶瘤效力、细胞间扩散、免疫原性细胞死亡和全身性免疫激活。在临床前模型中，使用与RP3相似的病毒单独或与pd1阻断联合表达鼠型抗CTLA-4、CD40L和4-1BBL,RP3已显示出抗肿瘤活性。

　　将RP3作为单药并与纳武利尤单抗联合用于实体瘤患者的1期研究计划公布在了ASCO22上。这项开放标签、多中心、1期临床研究(NCT04735978)将分为两部分进行。第1部分评估了逐步增加的RP3剂量。第一部分的患者接受了两种剂量水平。RP2D一次为106PFU/mL，其次为107PFU/mLITQ2W。第二部分将纳入45例接受RP1联合纳武利尤单抗治疗的包括HCC在内的胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者的扩展队列。其他队列将纳入接受RP3治疗后接受纳武利尤单抗、RP3单药治疗的患者，以进一步探索注射和未注射肿瘤的生物标志物，并有可能在黑色素瘤中建立一个队列。

　　如果符合研究方案规定的标准，第1部分和第2部分的患者均可接受最多8剂额外RP3治疗。关键纳入标准:确诊的晚期或转移性非神经系统实体瘤，至少有一个≥1cm的可测量肿瘤，并且总体≥1cm的可注射肿瘤，ECOG≤1分，以及充足的血液学、肝和肾功能。在队列1、2和4中，约50%的肺癌、乳腺癌和胃肠道癌患者必须有适于注射的肝脏病变。排除标准包括既往接受过溶瘤病毒治疗、需要接受免疫抑制治疗、患需要全身治疗的自身免疫病、既往有活动性显著疱疹感染或HSV-1感染并发症、活动性或慢性HBV或HCV感染、已知HIV感染或3年内患过活动性恶性肿瘤。

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