上海大学团队CAR-T细胞治疗淋巴瘤研究新突破

　　FDA批准的三种CD19靶向CART疗法，Axi-cel，Tisa-cel和Liso-cel，都是通过病毒载体和复杂的制造工艺制备的。新兴的非病毒基因转移CD19CAR-T产品尚未被批准用于复发/难治性B细胞淋巴瘤。这种新方法可能会降低与基于重组病毒载体的免疫疗法相关的成本和复杂性。

　　上海大学附属孟超肿瘤医院张艳和钱其军团队在国际知名学术期刊《FrontiersinImmunology》发表了一项研究成果。报告了一例伴有高肿瘤负荷伴大量乳糜性腹水的复发滤泡性淋巴瘤患者，经多线化疗失败，在接受靶向cd19pbcar-t治疗后，快速获得缓解的病例。

　　第一例报道

　　据了解，这名40多岁的女性患者最初于2015年通过腹腔镜活检被诊断出患有滤泡性淋巴瘤，先后给予12次化疗后病情缓解;于2021年末复发，化疗后腹胀、腹水进行性加重。复查PET-CT后，医生又给予2次二线化疗，可病情并无缓解，还伴大量“乳糜性腹水”。上海大学附属孟超肿瘤医院医疗团队，在输注CD19pbCAR-T细胞后，患者病情迅速缓解，于第28天实现完全代谢缓解;仅有1级细胞因子释放综合症(CRS)，未发生神经毒性。据悉，CAR-T细胞在第14天达到峰值水平，3个月时还有持续应答。

　　从Zuma-1、Zuma-5和其他临床试验的结果可以看出，CD19定向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已被证明在难治性或复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中获得相当持久的反应。这些CAR中的大多数是由慢病毒或逆转腺病毒产生的。很少看到使用非病毒载体(如PiggyBac(pb))的CAR治疗患有活动性疾病的淋巴瘤患者。一般来说，肿瘤负荷高的患者往往具有更高的严重细胞因子释放综合征(CRS)或神经系统事件的发生率。有症状的胸腔积液患者被排除在Zuma-1试验之外，因为存在严重CRS的风险。这可能是pbCAR-T细胞直接治疗复发性滤泡性淋巴瘤的第一例报道。

　　药代动力学

　　该患者在CAR-T细胞治疗前有严重的乳糜性腹水和中等量的左胸腔积液。CART前积液患者通常有恶性胸腔积液。在CRS过程中，液体积聚可能会发展或恶化，导致严重的毒性和死亡。在Zuma-1试验中，已有症状性胸腔积液的患者被排除在试验之外。MirzaAS等回顾性分析了148例接受CD19CART治疗LBCL的患者，其中19例有CAR-T前积液的患者，17例没有预先存在积液的患者在CART后出现新的积液。

　　本研究中的患者在CAR-T治疗前患有大块疾病伴大量腹水。在淋巴细胞消耗期间和输注CAR-T后的第一周，她每天都需要引流。然而，2周后，我们观察到腹腔积液减少，患者需要每3或4天引流一次。第7天腹水可检测到CAR-T细胞，绝对值高于血液中的绝对值，表明CAR-T细胞从外周血到腹膜的渗透和浸润良好。

　　强大的治疗策略

　　作为最常见的惰性淋巴瘤之一，滤泡性淋巴瘤疾病进展相对较慢，侵袭性相对比较低，患者的总体5年生存率处于较高水平。即使患者达到完全缓解，复发也不可避免，且近年来发病率有上升趋势。总之，PiggyBac产生的CD19定向CAR-T细胞可能是难治性或复发性滤泡性淋巴瘤的有力治疗选择，尽管肿瘤负荷高，但仍显示出良好的疗效和安全性。

　　CD19靶向的CAR-T细胞疗法可能是复发/难治性低级别淋巴瘤的一种非常强大的治疗策略，具有更高的ORR率和CR率以及良好的反应持久性。长期疗效、生活质量随访和更多病例需要进一步评估。

　　参考资料：

　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1007210/full

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