ADC王者，不断突破，夯实HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准地位

　　第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）于当地时间2022年12月6日至10日圆满召开。在本次大会中，许多重磅研究公布了最新成果，为乳腺癌的诊疗带来诸多新进展。尤其是抗ADC明星药物T-DXd再度重磅出击，其重磅研究DESTINY-Breast02（DB02）以“口头报告”形式首次公布研究结果，主要终点无进展生存期（PFS）和关键次要终点总生存期（OS）达到双阳性结果[1]。医学界肿瘤频道特邀张莉莉教授对相关研究发表真知灼见。

　　Q1：基于DESTINY-Breast01（DB01）研究的显著疗效，T-DXd加速获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗。DB02研究是该适应症的验证性、随机对照的Ⅲ期临床试验，其研究结果在2022SABCS大会“口头汇报”环节首次亮相，请您介绍DB02研究的最新进展。

　　张莉莉教授：DB01研究显示，在既往接受过中位6线治疗的患者中，T-DXd治疗的客观缓解率（ORR）达到61%，中位PFS达到19.4个月[2]。基于此惊艳疗效，FDA于2019年12月附条件加速批准T-DXd用于至少接受过两种抗HER2的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。但美中不足的是该研究为单臂II期研究，因此继续开展了随机对照的Ⅲ期临床试验DB02以验证T-DXd的后线治疗获益。

　　DB02研究是一项随机、多中心、开放的Ⅲ期试验，在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中比较T-DXd与医生选择的治疗（TPC，曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）的有效性和安全性。根据激素受体状态（阳性或阴性)、既往帕妥珠单抗治疗和内脏疾病史进行分层。主要终点是盲法独立中心评估（BICR）的PFS。关键次要终点是OS，其他次要终点包括ORR、缓解持续时间（DoR）、PFS和安全性，探索性终点为临床获益率（CBR）和PFS2。

　　该研究共纳入406位患者至T-DXd组，202位患者至TPC组。入组患者为既往T-DM1经治、晚期阶段已经接受过2线及以上治疗的HER2阳性晚期乳腺癌。入组患者既往中位治疗线数为二线，几乎所有患者都接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，近80%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。

　　本次SABCS大会公布的研究结果显示，DB02研究达到主要终点。

　　与TPC组相比，T-DXd组中BICR评估的中位PFS延长了10.9个月（17.8个月vs6.9个月），降低疾病进展或死亡风险64%；

　　研究者评估的PFS具有相同趋势，分别为16.7个月vs5.5个月。

　　在预设亚组中，无论患者的年龄、激素受体状态、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否合并内脏转移或脑转移、既往治疗线数如何，T-DXd组与TPC组相比，PFS均有显著延长。

　　在关键次要研究终点方面，两组中位OS分别为39.2个月和26.5个月，T-DXd组相比TPC组显著延长12.7个月，降低死亡风险达34%。尽管TPC组有25.7%的患者进展后交叉接受T-DXd治疗，T-DXd组仍取得了大幅度OS获益优势。

　　其他次要终点和探索性终点方面，T-DXd组也表现出显著性获益。两组的ORR分别为69.7%和29.2%。T-DXd组有14%的患者获得完全缓解（CR），而TPC组仅为5%。值得一提的是，T-DXd组的PFS2也显著长于TPC组（35.8个月vs15.8个月）。

　　总体而言，作为DB01的确证性研究，DB02重现了DB01的研究成果，在Ⅲ期研究中验证了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌三线及三线以上治疗方案的有效性。

　　Q2：在本次SABCS大会中，DESTINY-Breast03（DB03）研究也公布了最新随访数据。基于这些研究进展，请您谈一谈如何看待T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的应用价值。

　　张莉莉教授：DESTINY-Breast03研究是一项随机、开放、多中心III期研究，旨在头对头比较T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期二线乳腺癌患者的疗效。该研究结果于2021年ESMO大会首次报道，主要终点PFS的HR仅为0.28，显示T-DXd相比T-DM1具有显著的统计学差异和临床获益；而关键次要终点OS由于事件数较少，数据成熟度较低，两组的mOS均不可评估，HR为0.56，T-DXd有明显的获益趋势，但没有达到预先设定的统计学差异的阈值[3]。本次SABCS会议进一步更新了DB03的第二次总生存中期分析结果[4]：

　　T-DXd和T-DM1的中位OS均未达到（虽然仍是NR），但HR=0.64，p=0.0037，已经达到预先设计的统计学差异阈值（HR=0.652，p=0.013）。

　　PFS方面，T-DXd组为28.8个月，是T-DM1组的4.2倍，HR为0.33。

　　并且，T-DXd组的ORR高达78.5%，且1/5的患者达到CR。

　　DB03研究的最新随访数据不仅显示T-DXd在二线治疗的超长PFS（28.8个月），而且OS获益与T-DM1相比也达到显著性差异，证明T-DXd的PFS获益可以转化为总生存获益，进一步夯实了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线地位。

　　DB02研究结果显示，在T-DM1经治的HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd较现有的标准治疗显著改善了PFS及OS，进一步证实了DB01研究的卓越疗效，是T-DM1经治的三线及三线以上患者的优选治疗。基于上述DB02、DB03研究成果，可以说T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中占有非常重要的地位。

　　值得一提的是，T-DXd还布局了DESTINY-Breast09研究，评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗对比当前一线标准治疗方案（THP，曲帕+化疗）的有效性和安全性，是首个挑战THP一线标准治疗的Ⅲ期研究。基于T-DXd的创新结构优势以及既往DB01、DB02、DB03研究的突破性获益，我们相信T-DXd也将在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中取得成功，进一步丰富一线用药选择。另外，DESTINY-Breast11（新辅助）和DESTINY-Breast05（辅助）研究旨在探索T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌的价值，这些研究结果非常值得期待。

　　Q3：药物安全性是治疗需要考虑的重要因素，结合既往研究进展，请您谈一谈T-DXd的整体安全性如何。

　　张莉莉教授：现有的临床研究数据显示，T-DXd的常见不良反应以消化道、血液学以及乏力、脱发等一般性不良反应为主。对于临床医生而言，针对这些不良反应的准确识别和有效管理可以说已经非常熟悉，经验相当丰富。

　　接受T-DXd治疗时，需要特别关注的不良反应主要为间质性肺病（ILD），DB01研究中，T-DXd组有15.8%的患者发生与治疗相关的ILD，多数为1-2级，3-5级的发生率为3.3%[2]。与DB01相比，在DB02研究中观察到的ILD事件较少，整体ILD事件发生率为10.4%，多数为1-2级，3-5级的发生率为1.2%[1]。DB03研究的最新数据显示，随着随访时间延长，ILD的发生率由此前的10.5%增加至15.2%，但新增ILD事件中均为1-2级，仍然只有2位患者发生3级ILD（发生率为0.8%），没有4级或5级ILD事件发生[4]。可以看出，随着治疗线数的前移，ILD事件的发生率，尤其是3-5级发生率，呈现出降低的趋势。

　　总体而言，随着相关认识的提高和用药经验的积累，T-DXd的相关不良反应是可防可控的。在临床工作中，对ILD应该保持警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早治疗，这有助于减少ILD的发生率和致死率，改善患者预后，提高其生活质量。

　　Q4：您怎么看待DESTINY-Breast03研究中公布的PFS2数据？以及，您如何看待不同ADC药物的排兵布阵问题？

　　张莉莉教授：在DB03研究中，更新的数据显示T-DXd相比T-DM1的OS延长达到显著差异，证明了其对长期生存获益。此外，T-DXd和T-DM1组的PFS2分别是40.5个月vs25.7个月，从这一数据可以看出，T-DXd放在前线治疗使用，并未损害后线治疗的获益。DB03研究的更新结果确证了T-DXd在二线治疗的标准地位。

　　此前，基于DB03研究的早期结果，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌相比T-DM1大幅度提升生存获益，ESMO、ABC6、NCCN和ASCO等国际权威指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗的优选方案，取代T-DM1成为全球二线治疗新的标准。而在二线应用T-DXd治疗进展后如何选择后续治疗方案，将是临床面临的一个重要问题。在DB03研究的后续治疗分析中，T-DXd组后续接受的治疗包括曲妥珠单抗、T-DM1、帕妥珠单抗、抗HER2TKI等。其中，35.2%的患者在疾病进展后接受了T-DM1的治疗，表明T-DM1可能是T-DXd治疗进展后的可选方案之一，当然这部分亚组患者的治疗获益尚不明确，非常值得进一步研究。而对于T-DM1经治的患者，DB02研究结果显示了T-DXd的显著获益，因此，T-DXd可作为T-DM1经治患者的优选治疗。

　　关于ADC药物排兵布阵的问题，可以根据不同ADC药物各自的组成、作用机制、临床研究的结果、药物的可及性、安全性及耐药机制的研究等加以考量。未来会有更多的ADC药物问世，排兵布阵也不是一成不变的，需要在临床上不断探索最佳的治疗模式。

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