氟尿嘧啶是前药吗

　　前药概念，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合。

　　大家都知道卡培他滨需在体内转换成氟尿嘧啶发挥作用，因而对卡培他滨是前药问题都很了解。但对氟尿嘧啶也是前药的问题，却很少有人弄清楚。

　　可能会突破你的认知，氟尿嘧啶确实也是前药!

　　根据生物化学课本原文描述：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)结构与胸腺嘧啶相似，5-FU 本身并无生物学活性，必须在体内专变成一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后才能发挥作用。FUTP 可以 FUMP 的形式参入 RNA 分子，异常核苷酸的掺入破坏了 RNA 的结构与功能。

　　5-FU 本身并无生物学活性，必须在体内专变成活性产物发挥作用，所以氟尿嘧啶是前药无疑。今天，我们详细介绍一下氟尿嘧啶是前药这个问题并拓展一下替吉奥中奥替拉西钾的作用及思考。

　　我们先来看一下是氟尿嘧啶的作用机制。氟尿嘧啶注射液说明书关于氟尿嘧啶的药理作用，要想弄清楚我们先要弄懂上述几个重点标注的关键物质和含义。对此，我们首先需要重新复习一下 DNA 组成四大核苷之一中的 T(脱氧胸腺嘧啶核苷酸)在体内合成途径。

　　胸腺嘧啶核苷酸(T)的合成

　　我们知道DNA中嘧啶类核苷酸包括胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)，两者从头合成途径首先是需要合成尿嘧啶核苷酸(UMP)。UMP 合成原始原料包括氨基甲酰磷酸和天冬氨酸，UMP 合成途径不涉及到氟尿嘧啶药物作用机制，因而我们再次略过。我们重点介绍一下尿嘧啶核苷酸(UMP)是怎么转化成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的。

　　UMP转换成dTMP 简略步骤，UMP(尿嘧啶核苷酸)经鸟苷酸激酶作用下转换为 UDP(二磷酸尿苷)，UDP 经二磷酸核苷还原酶作用下生生成dUDP(脱氧二磷酸尿苷)，dUDP 经水解转换为 dUMP(脱氧尿嘧啶核苷酸)，dUMP 在胸苷酸合成酶的作用下生成dTMP(胸腺嘧啶核苷酸)。其中氟尿嘧啶药理作用中所说的阻断脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)所涉及到的步骤就是 dUMP→dTMP。

　　dTMP(脱氧胸腺嘧啶核苷酸)是经脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化而生成。反应由胸苷酸合酶(TS-上图 TMP 合酶)催化，N5，N10-甲烯四氢叶酸作为甲基供体。N5，N10-甲烯四氢叶酸提供甲基后生成二氢叶酸又可以经二氢叶酸还原酶作用下重新生成四氢叶酸。

　　氟尿嘧啶药理作用机制

　　氟尿嘧啶的体内活化产物 FdUMP 是抑制胸苷酸合酶(TS)进而抑制胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的关键。dUMP→dTMP过程，在此反应过程中，TMP 合酶(TS)、四氢叶酸、dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、dTMP和TMP 合酶(TS)。

　　5-FU 体内转化成的活性产物 FdUMP 其结构与dUMP相似，FdUMP与TMP 合酶(TS)和四氢叶酸形成稳定形成稳定的三联复合物，导致TMP合酶(TS)的功能受到抑制，不能生成dTMP，进而DNA合成过程受阻。

　　氟尿嘧啶的活化过程与替吉奥

　　5-FU 需在体内磷酸化转换一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)发挥作用，如上图所示，5-FU 磷酸化有 3 个途径，通过 3 个酶催化，分别是 OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)、胸苷酸磷化酶、尿嘧啶核苷酸酶，其中以 OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)途径为主。而替吉奥的主要成分之一奥替拉西钾(Oxo)为选择性可逆性 OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)抑制剂，奥替拉西钾口服后主要分布于胃肠道，从而减少了 5-FU 在胃肠道的活化，进而减轻胃肠道反应。

　　小结

　　从替吉奥的药理作用来分析笔者认为替吉奥胃癌的适应症有异议。氟尿嘧啶是前药，需要转化成 FdUMP 发挥抗肿瘤作用，奥替拉西钾在胃肠道中分布减少了前药 5-FU 在胃部转化成 FdUMP，虽然胃肠道不良反应弱了，但 FdUMP 在胃部减少同样会降低胃癌的疗效。在实际临床研究中证实替吉奥在胃癌的疗效循证医学证据是比较充分的。因而笔者对替吉奥说明书中提到的奥替拉西钾口服分布于胃肠道这句话存疑，奥替拉西钾到底分布到胃部多少需要打个问号。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653344735&idx=2&sn=ae7f7bca4753dda4d62c466527ea2ef0#rd

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