PARP抑制剂治疗 HER2 阴性晚期乳腺癌：他拉唑帕利安全吗?

　　PARP抑制剂，包括 talazoparib 和 olaparib，目前被批准用于治疗携带 BRCA1 和/或 BRCA2 基因组突变 (gBRCA1/2) 的 HER2 阴性晚期乳腺癌患者，这类的其他药物，包括 niraparib 和 rucaparib，被批准用于卵巢癌的治疗或维持。

　　这些疗法植根于携带 BRCA1 或 BRCA2 种系基因突变 (germline mutation) 的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的 DNA 修复缺陷，所以对同样能阻碍 DNA 修复的 PARP 抑制剂尤其敏感。因此，在 gBRCA1/2 突变和 PARP 抑制剂治疗的环境下，肿瘤细胞不能修复通过 DNA 复制积累的导致肿瘤特异性致命性的 ssDNA 断裂，而正常细胞则可以使用同源重组 (HR) 修复这些病变，从而免受影响。

　　基于大规模人群的研究结果表明，24% 的乳腺癌患者和 30.9% 的卵巢癌患者有着与癌症发病相关的种系 DNA 突变。随着 DNA 检测继续扩展到社区肿瘤学实践，预计这些数字还会增加，而这种类型的检测有可能识别 gBRCA1/2 突变或其他种系 HR 相关基因突变，以指导该类疾病患者使用 PARP 抑制剂进行治疗。

　　先前的研究表明 gBRCA1/2 以外的其他生物标志物也可能与 PARP 抑制剂的临床反应有关，但相关数据仍然相对稀少。其中，同源重组缺陷评分 (homologous recombination deficiency scores, HRD) 是目前常用的 PARP 抑制剂应用生物标志物之一。临床研究已经确定，在早期三阴性乳腺癌患者中，HRD 评分升高与以铂为基础的化疗反应有关，此外，高 HRD 评分可能反映了 BRCA1 和/或 BRCA2 突变、其他 HR 相关基因的突变或 HR 基因甲基化的存在。

　　近日，得克萨斯大学西南医学中心等单位的研究团队在 Nature Cancer 在发表了题为 A phase II study of talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes(Talazoparib 单药治疗野生型 BRCA1/BRCA2 伴其他同源重组基因突变患者的 II 期研究)的文章，重点探讨评价了 talazoparib 在 HRD 评分高的晚期 HER2 阴性乳腺癌或其他伴有同源重组突变的实体瘤患者中的应用价值，这些患者不携带 gBRCA1/2 突变。结果发现，所有 PALB2 种系突变患者 (gPALB2) 存在治疗相关的肿瘤消退。肿瘤或血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) HRD 评分与治疗结果也显著相关，并且其在所有 gPALB2 肿瘤中均升高。此外，gPALB2 相关的突变特征与肿瘤反应相关。因此，talazoparib 已被证明对 gPALB2 突变的晚期乳腺癌患者有效，显示出在 gBRCA1/2 以外的 HR 通路基因突变情况下的活性。

　　研究内容

　　本研究旨在确定除 gBRCA1/2 突变外的基因组生物标志物是否可用于选择适合使用 PARP 抑制剂单药治疗的晚期或转移性患者，其中临床试验的一个队列通过与 HR 途径活性相关的基因组的种系或体细胞突变作为进入标准进行专门评估。研究的结果表明，上述分组是一个筛选其他潜在生物标志物的有用策略，特别是在转移性 HER2 阴性乳腺癌患者中，他们在这一队列中观察到的客观缓解率 ORR 为 31%。进一步的深入分析发现，这些阳性结果在很大程度上是由有 gPALB2 突变的个体驱动的。在乳腺癌中，gPALB2 突变会增加各种乳腺癌亚型的风险，包括激素受体阳性、HER2 阳性和三阴性乳腺癌，其比例与 gBRCA2 突变相似。因此，在未来，携带 gPALB2 突变的乳腺癌应在 PARP 抑制剂单药治疗的大型临床试验中进行更广泛的研究。

　　此外，他们观察到，具有 gPALB2 突变的肿瘤具有一致的高 HRD 评分，这使得队列中高肿瘤 HRD 评分与肿瘤在该背景下对他唑帕尼单药治疗的应答程度呈正相关。相比之下，具有其他突变 (包括 gATM 和 gCHEK2 突变) 的肿瘤 HRD 评分则没有增加。HRD 评分被认为是 PARP 抑制剂治疗的有效生物标志物，不过仍需进一步的研究来确定 HRD 评分是否可以独立预测 gBRCA1/2 或 gPALB2 靶向突变测序之外的治疗反应。他们还发现转移性肿瘤活检的 HRD 评分高于原发肿瘤，这可能反映了在 HR 缺乏的肿瘤中基因组缺陷的持续积累。

　　PALB2 基因产物与 BRCA2 蛋白及其在 HR 介导的基因修复中发挥作用，通过招募和刺激 RAD51 的链侵入活性，克服复制蛋白 A (RPA) 与 ssDNA 的结合。先前的研究已经确认它在 BRCA1-BRCA2 复合体入核过程中具有支架功能，稳定 BRCA2 蛋白水平，为 HR 介导的 DNA 修复所需要。鉴于这一强大的科学基础，在该研究中，gPALB2 突变似乎与 gBRCA1/2 突变密切相关的表型特征，从而赋予 PARP 抑制的敏感性。这些个体的肿瘤中发现的高 HRD 评分也支持了 gPALB2 在 HR 介导的 DNA 修复中的功能相关性。

　　基因组分析包括肿瘤基因组、外显子组测序以及血浆 ctDNA 的全外显子测序 (WES)，这些组学的技术使研究人员能够探索他拉唑帕利反应的其他潜在生物标志物。在潜在的生物标志物中，他们发现 gPALB2 样本中普遍存在一种肿瘤突变特征，并在与肿瘤反应相关的其他肿瘤中出现较低程度的突变特征。该突变特征与已知的 HRD 相关特征非常相似，该特征先前被认为与带有 gBRCA1/2 突变的肿瘤有关，此前也在 gPALB2 样本中检测到。此外，他们还计算了基线血浆样本的 ctHRD 评分，发现该评分是治疗反应持续时间的潜在生物标志物。他们还注意到，ctHRD 评分随着治疗的发展而变化，可以进一步研究其作为 PARP 抑制剂治疗的一种无创的、动态的敏感性指标。

　　总结

　　PARP抑制剂是一种口服、耐受性良好的单剂治疗方法。因此，进一步识别有效的生物标志物，以扩大其对 gBRCA1/2 突变以外晚期乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，这将对原先采用输注化疗治疗的患者带来重大影响。

　　本临床试验是一项前瞻性研究，它确定了携带 gPALB2 突变的乳腺癌患者对 PARP 抑制剂的敏感性，并强调了 PALB2 在 BRCA1-BRCA2 介导的人乳腺癌 HR 相关 DNA 修复中的关键作用。这些结果目前也正在一项多机构临床研究中进一步评估--Talazoparib 单药治疗 PALB2 突变相关的晚期乳腺癌患者 (NCT04756765)。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653344817&idx=2&sn=a7a3a36b4730827ca631afea74a75311#rd

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