走在前言，深入探讨HR+/HER2-乳腺癌的治疗热点

　　HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，?在各乳腺癌亚型中其预后较佳[1]。随着乳腺癌治疗的发展，既往较为难治的HER2阳性和三阴性乳腺癌分型的预后均得到显著改善。在其他分型治疗升阶的情况下，临床实践中观察到HR阳性早期乳腺癌与其他分型乳腺癌的预后差异逐渐缩小，HR阳性早期乳腺癌患者的预后仍有很大的改善空间[2]。目前，新辅助、辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌中的应用已显示出较好前景，并且临床上针对一些具有高危临床病理特征的患者，往往予以辅助强化、延长辅助内分泌治疗的策略，以期进一步提升长期生存获益。与此同时，强化以及延长辅助内分泌治疗策略带来的不良反应及其有效管理也备受领域学者重点关注。此外，随着一系列新研究、新药物的涌现，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局或将迎来新的变革。基于此背景，医学界肿瘤频道特邀孟优教授、程家乐教授聚焦HR+/HER2-乳腺癌领域的热点问题发表真知灼见。

　　HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助化疗or内分泌

　　新辅助疗法在乳腺癌治疗的最初临床经验是将其应用于局部晚期无法手术的患者，结果发现新辅助治疗能显著改善患者生存，?当前已经成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分。HR+/HER2-乳腺癌的新辅助疗法主要包括新辅助化疗（NCT）和新辅助内分泌治疗（NET），虽然二者都可用作HR+/HER2-乳腺癌的标准新辅助治疗手段，但不同患者的用药方案选择仍存争议[3]。

　　绝经后HR+/HER2-乳腺癌接受新辅助治疗早有研究报道，?一项随机、对照、II期研究[4]在239例ER阳性和/或PR阳性乳腺癌绝经后女性中比较了NCT与NET（AI）的临床获益，结果表明，接受3个月依西美坦或阿那曲唑新辅助治疗的患者，与接受多柔比星＋紫杉醇的患者在病理学完全缓解（pCR）率（3%和6%）、疾病进展率（9%和9%）、保乳手术率（33%和24%）方面均无统计学差异（p>0.05）。

　　绝经前HR＋/HER2-乳腺癌接受新辅助化疗效果也有研究报道，例如一项前瞻性、随机、Ⅲ期研究[5]中，纳入了187例来自韩国7家医院的ER阳性、HER2阴性和淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者，入组患者被随机分配(1:1)分别接受24周NCT（95例）和NET（92例，他莫昔芬＋戈舍瑞林）。结果显示，NCT组中通过卡尺测量（83.9％和71.3％，P＝0.046）和MRI（83.7％和52.9％，P<0.001）确定的缓解率（包括完全缓解和部分缓解）显著更高，并且pCR率也具有显著优势（3.4％和1.2％，P＜0.005），而两组的保乳手术率（13.8％和11.5％，P=0.531）和Ki67（p=0.114）变化无统计学差异。

　　这些研究结果共同表明，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的疗效相似。根据2022CSCO乳腺癌诊疗指南[6]推荐，对于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。当然，哪些患者选择新辅助内分泌治疗？选择多长时间的新辅助内分泌治疗？需要根据患者个体情况，如激素受体表达的高低，肿瘤的负荷，肿瘤退缩的情况，甚至患者和家属的意愿等进行综合考量，以免因为新辅助治疗而错失手术时机。

　　HR+/HER2-早期乳腺癌强化辅助治疗

　　OFS强化辅助

　　卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独应用OFS能够降低绝经前乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况[7]。?随着新的循证医学证据出现，OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前HR阳性乳腺癌患者，尤其是中高危患者带来更多临床获益。例如开放标签、前瞻性、随机、III期ASTRRA研究，共入组1282例≤45岁的绝经前ER+乳腺癌患者，按照1:1随机分为他莫昔芬+戈舍瑞林（635例）和他莫昔芬单药（647例）治疗组，旨在评估①标准他莫昔芬治疗基础上加入OFS能否进一步改善无病生存期（DFS）；②新辅助或辅助化疗引起闭经的患者，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的8年随访更新结果显示[8]，相比他莫昔芬治疗，他莫昔芬+戈舍瑞林组的8年DFS绝对获益达到6%（84.1%和78.1%，P=0.0025），8年OS绝对获益为1.2%（96.5%和95.3%，P=0.3）。并且，他莫昔芬单药组的子宫内膜癌发生率更高，在所有原发第二肿瘤中占比为23.5%，而他莫昔芬+戈舍瑞林组的子宫内膜癌发生率为0。

　　ADAPT和ADAPTcycle研究[9]均分析了年龄、复发评分和OFS对新辅助短期内分泌治疗应答的影响，2022ESMO大会公布了ADAPT和ADAPTcycle研究的更新数据，结果表明：对于年龄≤50岁（绝经前）人群，在TAM或AI中添加OFS显著提高绝经前患者的ET应答率，与Al治疗的绝经后患者相当。针对年龄≤50岁人群，AI+OFS效果较TAM+OFS可获得更高缓解率。此外，ADAPT研究远期预后分析（中位随访时间60个月）显示，内分泌治疗应答与较好的无浸润病变生存相关（HR：0.73，95%CI：0.56～0.94，P=0.017），且不论是绝经后、绝经前甚至年轻患者，均可观察到这种趋势。上述研究共同表明，OFS辅助强化内分泌治疗可能为绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来更大生存获益。

　　CDK4/6抑制剂联合内分泌强化辅助

　　MonarchE研究探索了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性，早期结果[10]证实阿贝西利+内分泌辅助治疗显著改善高危早期乳腺癌患者的2年无浸润性疾病生存（IDFS，92.2%和88.7%，HR=0.75，P=0.01），并且绝经前女性患者获益更显著（HR=0.63）。2022年圣安东尼奥大会（SABCS）大会的最新结果[11]进一步证实了阿贝西利+内分泌辅助治疗的IDFS获益[2年：92.7%和89.9%（获益2.8%）；3年：89.2%和84.4%（获益4.8%）；4年：85.8%和79.4%（获益6.4%）]，浸润病变或死亡风险降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。所有预先设定的亚组中观察到一致的IDFS获益。完成阿贝西利治疗后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率方面，2年DRFS率分别为94.0%和91.6%（获益2.4%）；3年DRFS率分别为90.8%和86.8%（获益4.0%）；4年DRFS率分别为88.4%和82.5%（获益5.9%），远处复发或死亡风险降低34.1%（HR=0.659，P＜0.001）。患者的疗效随时间延长而差异增加，局部浸润及远处复发风险均明显降低，可实现长期获益。目前ITT中的OS数据尚不成熟。

　　然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果不一致，例如PENELOPE-B研究[12]和PALLAS研究[13]中，哌柏西利联合内分泌辅助治疗并没有显著改善患者的IDFS获益，?这几项研究结果不一致的原因可能包括：

　　①入组人群特征不同：MonarchE研究主要纳入高危早期乳腺癌患者，PALLAS研究并未明确限定入组患者的复发特征，PENELOPE-B研究通过新辅助化疗筛选出未达到pCR且存在高复发风险（临床病理分期-雌激素/肿瘤分级[clinical-pathologicstage-estrogen/grade，CPS-EG]评分为2且淋巴结阳性或评分≥3）的患者，但这一筛选方式实际是基于对化疗的敏感性；②其他原因还包括：CDK4/6抑制剂疗效不同，以及用药时间、治疗中止率存在差异等。

　　因此，联用CDK4/6抑制剂的获益究竟如何还有待进一步探索。此外，PENELOPE-B研究[12]中两组IDFS率差异随着随访时间的延长逐渐变小，从2年时的4.3%缩小至4年时的0.6%，提示CDK4/6抑制剂对远期复发风险的控制能力尚不清楚，其长期获益有待验证。因此在2021年第17届St.Gallen国际乳腺癌会议上专家对阿贝西利用于高危患者的辅助治疗还未达成共识，持支持和否定态度的人数各半。三项CDK4/6抑制剂研究中，试验组的3/4级不良事件均高于对照组，提示CDK4/6抑制剂的不良事件也值得临床关注。

　　HR+/HER2-早期乳腺癌延长辅助内分泌治疗

　　对于HR阳性乳腺癌，辅助内分泌治疗（标准时长5年）具有重要作用意义。最新的研究进展表明延长辅助内分泌治疗时长，可能会进一步改善部分患者的治疗获益，近些年延长辅助内分泌治疗的策略也逐渐被临床医师接受和采用。但对于哪些患者需延长辅助内分泌治疗，以及延长辅助内分泌治疗的最佳时间等问题，仍存在部分争议。

　　MA17R研究[14]结果显示,对于使用了3~5年TAM后使用5年AI后的患者，如继续5年AI治疗，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低复发风险。NSABP-B42研究[15]中，对于使用了5年AI后的患者或者使用2.5年TAM换用2.5年AI的患者，继续5年AI治疗较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，该研究为选择AI延长治疗提供了证据。并且2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的结果[16]显示，在MammaPrint低（非超低）风险肿瘤患者中，延长辅助内分泌治疗的患者相比未延长的患者，DFS具有显著获益。

　　DATA是在荷兰79家中心进行的非盲随机对照III期临床研究。旨在评估绝经后HR阳性早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬辅助治疗2～3年后，继续接受3或6年阿那曲唑治疗的获益情况。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果表明[17]，阿那曲唑治疗6年组与3年组患者相比：10年校正后的DFS率分别为69.1%和66%（HR=0.86，95%CI：0.72～1.01，P=0.073），其中对于淋巴结阳性且ER、PR双阳性患者（849例）而言，阿那曲唑治疗6年组与3年组相比，10年校正后的DFS率显著较高（68.7%vs60.7%，HR=0.74，95%CI0.59-0.93，P=0.011）；对于淋巴结阳性、肿瘤≥2厘米且ER、PR双阳性患者（429例）而言，阿那曲唑治疗6年组与3年组相比也有相同获益趋势，10年校正后的DFS率显著较高（70.0%vs56.4%，HR=0.64，95%CI0.47-0.88，P=0.005），这表明随着复发风险增加，延长辅助内分泌治疗的获益也越大。此外，10年校正后的OS率分别为80.9%和79.2%（HR=0.93，95%CI：0.75～1.16，P=0.53）。该研究结果提示，ER、PR双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选能从延长内分泌治疗中获益的人群。

　　IDEAL研究对比了完成5年辅助内分泌治疗(含辅助AI)，继续5年AI对比2~2.5年AI的获益。研究纳入1824例HR阳性、早期(I-IIIa)绝经后乳腺癌患者，在最初5年辅助内分泌治疗完成后，2年内进行随机分组，评估延长来曲唑治疗2.5年和5年的治疗获益。2022年SABCS大会进一步披露了应用70-基因MammaPrint检测预测IDEAL研究中，早期乳腺癌患者延长内分泌治疗获益的研究数据[18]。结果表明：MammaPrint低风险肿瘤中，延长内分泌治疗显著降低远处复发风险，并显著改善无复发间期（RFI）；值得一提的是，MammaPrint低风险(非超低)肿瘤中，延长内分泌治疗在RFI方面的获益最大；此外，对于所有终点，相较于其他患者，MammaPrint低风险患者延长内分泌治疗获益均最大。IDEAL研究中MammaPrint低风险患者延长内分泌治疗获益显著(5年相比2.5年)，与既往NSABP-B42试验中MammaPrint低风险患者报道的结果具有一致获益趋势（5年相比安慰剂）。这两项研究共同提示，基因检测工具可以有效预测延长内分泌治疗获益。

　　延长和强化辅助内分泌治疗需要关注的不良反应及处理措施

　　延长他莫昔芬治疗的相关不良反应及处理措施

　　他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），能够与雌激素竞争结合雌激素受体α（ERα）。长期使用他莫昔芬，可增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、静脉血栓的发生几率。在ATLAS[19]和aTTom[20]试验中，随着他莫昔芬使用时间的延长，子宫内膜癌（主要为绝经后患者）和肺栓塞的发生率增加。患者延长使用他莫昔芬治疗带来的肺栓塞风险仅在观察期间增加，而子宫内膜癌的风险在停止治疗后仍持续存在。ATLAS研究报告称，在他莫昔芬治疗的第5～14年期间，子宫内膜癌的发病率从1.6%增加到3.1%，使用5年他莫昔芬治疗的患者，子宫内膜癌的死亡率为0.2％，而使用10年他莫昔芬治疗的患者，子宫内膜癌的死亡率增加到了0.4％。5年他莫昔芬治疗组和10年他莫昔芬治疗组肺栓塞的死亡率则未体现出差异，均为0.2％。同时，他莫昔芬的使用可使患者的脂代谢异常，在治疗的前两年脂肪肝的发生率明显高于AI类药物治疗组。使用他莫昔芬的其他不良反应包括潮热、月经不规律、阴道分泌物异常及性功能障碍等，但并未影响到患者的总生存率，可以采取对症处理，以提高患者内分泌治疗的依从性。对于他莫昔芬治疗带来的子宫内膜癌的风险，可通过定期进行子宫超声检查子宫内膜的增厚情况，对存在阴道异常出血的患者进行子宫内膜评估及活检[21]。

　　延长AI类药物治疗的相关不良反应及处理措施

　　AI类药物通常增加了骨质减少、骨质疏松症、AI相关肌肉骨骼综合征（AIMSS）和心血管疾病（如高胆固醇血症）的风险。MA.17的临床研究指出[22]，在已完成5年的他莫昔芬辅助内分泌治疗的绝经后女性中，序贯使用5年来曲唑的患者，骨折的发生率较安慰剂组有所增加（5.3％和4.6％，P＜0.05）。在MA.17R研究发现相似的骨相关不良反应，接受来曲唑治疗的患者更容易出现骨密度（BMD）的损失和骨折，但是停止来曲唑治疗后2年进行随访，两组患者的骨折发生率，差异无统计学意义。?因此在临床诊疗中，AI治疗时联合使用骨保护剂，例如双膦酸盐或RANK受体抑制剂。对于发生骨不良事件的高危人群，可预防性使用双磷酸盐，并定期监测骨密度。对于出现肌肉骨骼症状的患者，可以通过增加锻炼、使用非甾体类镇痛药物缓解症状[21]。

　　OFS强化辅助治疗的不良反应及处理措施

　　根据《?中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[7]，?药物去势[促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）]联合AI或GnRHa联合选择性雌激素受体调节剂（SERM）的主要不良事件与AI及SERM在绝经后乳腺癌患者的不良事件相似。两种含GnRHa的辅助内分泌治疗方案的3~4度不良事件发生率相当，但相比SERM单药明显增加。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折、阴道干燥等；SERM联合OFS组多见血栓症状、潮热和盗汗。总之，这两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响治疗的依从性。针对性的治疗能够有效缓解不良事件症状，改善患者的生活质量，提高治疗依从性，从而降低乳腺癌的复发风险[21]。

　　CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的不良反应及处理措施

　　随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等；部分少见不良反应同样值得关注，如QT间期延长、静脉血栓等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效果[23]。?目前仅阿贝西利联合内分泌治疗（AI/他莫昔芬）用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的适应症获批，阿贝西利腹泻的发生最为常见，≥3级腹泻发生率为1.9%~20.0%，阿贝西利服药开始至首次腹泻发生的中位时间为6~8d，3级腹泻的中位持续时间为5~8d。?CDK4/6抑制剂使用期间发生不良反应的管理及干预措施包括[24,25]：①１或２级腹泻：无需调整剂量（若腹泻超过24ｈ，则中断治疗直至腹泻缓解）；②若≥２级腹泻再次出现，中断治疗直至恢复至≤１级腹泻，降低１个剂量水平再继续治疗；３或４级腹泻或需要住院：中断治疗直至恢复至≤１级腹泻，降低１个剂量水平再继续治疗。??③腹泻与脱水和感染相关，腹泻在治疗第１个月发生率最高。症状最初出现时即需积极进行抗腹泻治疗（如洛哌丁胺），提高口服液体摄入量。

　　HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗策略

　　晚期一线

　　CDK4/6抑制剂的问世开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌的靶向治疗时代，诸如PALOMA-2，MONALEESA-7，MONALEESA-3，MONARCH-3以及DAWNA-2等研究奠定了哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利、达尔西利联合内分泌治疗晚期一线的标准治疗地位。目前，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已经成为国内外指南共同推荐的不合并内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选一线治疗方案[22]。对于内脏危象患者，临床上往往优先给予化疗以快速起效并控制疾病。2022年SABCS大会公布的RIGHTChoice研究[26]旨在探索，包括内脏危象在内的高侵袭性疾病特征的222例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的最佳治疗模式，112例接受瑞博西利+内分泌治疗+OFS，110例给予医生选择的联合化疗。结果表明瑞博西利+内分泌治疗组中位PFS为24.0个月，显著优于化疗组的12.3个月，并且中位至治疗失败时间延长10.1个月（18.6个月vs8.5个月）。RIGHTChoice是首次在高侵袭性（快速进展、症状明显、内脏危象等）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中头对头比较CDK4/6抑制剂+内分泌治疗和联合化疗疗效与安全性的随机对照临床研究，RIGHTChoice研究结果或将进一步拓宽CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线获益人群。

　　晚期二线

　　对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是当前国内外指南共同推荐的标准二线选择。内分泌治疗的基础在于抑制ER的产生或阻止ER与其受体的结合。尽管大多数HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能受益于内分泌治疗，预后得到显著改善，但仍然存在内分泌原发或继发耐药的临床障碍。并且，在接受其他以内分泌治疗为基础的方案治疗后，这种耐药性也可能持续存在[27]。

　　因此，目前包括HER2靶向、Trop-2靶向新型ADC药物在HR+/HER2-（包括HR阳性HER2低表达）治疗领域已经取得突破性研究进展，有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药或快速进展患者提供新的≥2线的治疗思路。

　　总结

　　近年来，随着医学的发展，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后优势已不再明显，且远处复发风险不容忽视，提示临床应加强对这部分患者的重视。尽管新辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌领域的应用越来越普及，?但制定最佳新辅助治疗方案还需要更多研究证据支持。?目前多基因预测工具、联合使用OFS以及CDK4/6抑制剂等均被证实可以辅助升阶梯、化疗降阶梯、精准个体化治疗，并逐渐成为国际主流趋势。如何减轻患者强化治疗以及延长辅助内分泌治疗的不良反应，也是未来临床应用时需思考的重要问题。此外，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为不合并内脏危象患者的标准一线、二线治疗选择，而新型ADC药物则为内分泌抵抗或快速进展人群带来了新希望。

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