中国晚期TNBC有望迎来首个免疫药物！

　　近日，君实生物宣布，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）主要终点达到方案预设的优效界值。TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究。根据本研究期中分析结果，与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相比，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊IV期或复发转移性TNBC患者可显著延长PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS），同时，全人群和PD-L1阳性人群的次要终点——总生存期（OS）也显示出明显获益趋势。该研究的曝阳，为三阴乳癌的治疗注入新的力量。

　　三阴性乳腺癌

　　TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌比例有15%-20%，由于缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或低水平的HER2表达，对内分泌治疗和抗HER2靶向治疗不敏感，化疗一直是主要治疗手段，且一旦耐药复发转移几乎不可治愈。在科学家们对TNBC的攻坚中，免疫治疗逐渐成为最热方向之一。但遗憾的是，目前全球仅有一款免疫药物获批TNBC的治疗，且对于晚期TNBC的治疗，中国尚无一款免疫药物获批，我国TNBC的治疗仍然存在巨大的未被满足的临床需求。

　　三阴乳癌的免疫治疗探索之路

　　T药——最早获批后又撤回

　　阿特珠单抗于2019年3月获得FDA对mTNBC适应症的加速批准，使其成为第一个mTNBC中获得批准的免疫治疗药物。经典的Impassion130研究结果发表在2020年的柳叶刀肿瘤杂志上。结果显示相对于白紫单药组，化免联合组PFS显著延长，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，而OS延长更为显著，分别为25个月和18个月，延长了整整7个月！

　　但在2020年8月7日罗氏宣布T药联合紫杉醇一线治疗转移性三阴乳癌的III期IMpassion131研究未达到主要研究终点，宣告失败。

　　2021年8月27日，罗氏宣布，决定自愿在美国撤回Tecentriq?（atezolizumab）联合化疗（Abraxane?、白蛋白-结合紫杉醇；nab-紫杉醇）用于治疗不可切除的成人PD-L1阳性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)适应症。

　　2022年6月28日《JournalofClinicalOncology》在线发表了随机III期IMpassion050试验结果——一项双盲、随机、安慰剂对照研究，评价了新辅助阿替利珠单抗/安慰剂联合PH+化疗治疗高危HER2阳性EBC的疗效和安全性。

　　试验中所有患者均接受4个周期剂量密集的阿霉素和环磷酰胺，随后紫杉醇联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（ddAC-PacPH）。然后，研究人员将患者随机分配到每2周840mg阿替利珠单抗（n=226）或安慰剂（n=228）治疗，共4个周期。术后残留疾病的患者可改用3.6mg/kg的T-DM1，每3周1次，共14个周期，同时仍使用阿替利珠单抗或安慰剂。

　　主要终点是意向治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群的pCR率。次要终点包括PD-L1阴性肿瘤患者的pCR、无事件生存期（EFS）和安全性。

　　截至2021年2月5日，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位随访时间分别为15.7个月和15.9个月。阿替利珠单抗组的pCR率为62.4%，安慰剂组为62.7%（差异，-0.33%；95%CI，-9.23-8.57；P=.9551）。

　　同样，对于PD-L1阳性肿瘤患者，阿替利珠单抗组的pCR率较低（64.2%vs72.5%；差异，-8.26%；95%CI，-20.56-4.04；P=.1846）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，阿替利珠单抗组的pCR率为60.7%，安慰剂为53.8%（差异，6.90%；95%CI，–5.69-19.49）。

　　基于年龄、人种、肿瘤和淋巴结分期以及生物标志物（包括中心HER2、激素受体和PIK3CA突变状态），ITT和PD-L1阳性人群各亚组的结果一致。

　　IMpassion050是第一项报告HER2阳性EBC癌症免疫治疗数据的III期研究。PH和化疗的pCR率较高，与研究预期一致；然而，在ITT或PD-L1阳性人群中，与安慰剂相比，加用阿替利珠单抗未增加pCR率。

　　K药——后来居上全线获批

　　2020年11月13日，FDA加速批准K药与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌患者。

　　此次获批是基于ASCO大会上公布的KEYNOTE-355研究。该研究纳入了未经系统治疗的晚期三阴乳癌，以2:1的比例随机分组至K药+化疗组或单纯化疗组，化疗可以是白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨。并进一步按照PDL1≥10%、≥1%进行亚群划分。主要研究终点为：（1）PD-L1表达阳性b患者和ITT人群PFSa（CPS≥10vsCPS≥1）；(2)PD-L1表达阳性b患者和ITT人群OSa（CPS≥10vsCPS≥1）。

　　结果显示，各组75.1%的患者PDL1表达≥1%，38%左右的人群PDL1表达≥10%。患者在PDL1≥10%的人群，K药联合化疗对比化疗用于一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC有统计学意义且显著提高PFS，分别为9.7vs5.6月，HR0.65，P=0.0012。PDL1≥1%和ITT患者组虽然也能获益，HR分别为0.74、0.82，但是P值均未达到预设终点，无统计学差异。

　　在ITT人群中，研究组和对照组的中位PFS分别为7.5个月和5.6个月；这转化为疾病进展或死亡风险降低18%（HR，0.82；95%CI，0.69-0.97）。

　　2021年7月27日，FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。批准基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。

　　在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按2:1的比例随机接受每3周200毫克的K药（n=784）或安慰剂（n=390）。所有患者都接受了4个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及4个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗9个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解(pCR)是该研究的双重主要终点。

　　中位随访39.0个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了37%（HR，0.63；95%CI，0.48-0.82；P=.00031）。此外，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案还将死亡风险降低了28%（HR，0.72；95%CI，0.51-1.02；P=.03214），但是这一区别尚未达到统计显著水平，没有统计学意义。

　　在2019年ESMO大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8%的患者（n=401）观察到了pCR，而在单独接受化疗的患者中为51.2%（n=201；P=.00055）。且无论pCR定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。在498名PD-L1阳性患者（定义为综合阳性评分(CPS)为1或更高）的亚组中，K药研究组的pCR率为68.9%，而安慰剂组为54.9%，增加了14%（CI，5.3-23.1）；在97名PD-L1阴性（定义为CPS小于1）的患者中，研究组和对照组的pCR率分别为45.3%和30.3%，增加了15%（CI，-3.3-36.8）。3年时，84.5%接受K药联合化疗的患者存活并且没有发生EFS事件，而单独接受化疗的患者中有76.8%。

　　2022年11月7日，中国国家药监局官网显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）新适应症上市申请获得批准，推测适应症为用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危TNBC患者的治疗。

　　作为预后最差的乳腺癌类型，TNBC治疗是近年来大家热议的话题，TORCHLIGHT取得了令人振奋的突破性成果。有望成为首诊IV期及复发转移性TNBC的治疗新标准，为患者带来新希望！也希望看多更多免疫药物再TNBC上的治疗突破！

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