2023年PARP抑制剂联合治疗势头不减——前列腺癌致病机制和治疗方案整理

　　2023年2月16—18日，美国临床肿瘤泌尿生殖系统肿瘤学会(ASCO-GU)2023年年会在美国旧金山召开。此次会议上，ASCO-GU发布了talapo-2和PROpel3期研究的激动人心的结果，未来可能会改变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的一线治疗局面，而PARP抑制剂联合雄激素受体(AR)靶向治疗可能成为同源重组修复(HRR)缺陷mCRPC患者的新有效治疗方法。前列腺癌(PCa)作为世界上第二常见的癌症，每年导致近40万人死亡。通过本文对所谓的去势抵抗性前列腺癌生物学的新认识，以及它适应治疗的方式，将有助于开发新的药物和增加对它新的认识。

　　1、如何区分局部前列腺癌、CRPCa和mPCa？

　　现代前列腺癌的治疗在发现时处于局部阶段，即肿瘤局限于前列腺时，进行根治性手术治疗或放疗时最为有效。在诊断PCa时，73%的患者疾病局限于前列腺，14%有区域淋巴结转移，7%有远处转移。在前列腺癌转移中，遗传损伤持续存在，导致肿瘤的侵袭性更强，转移潜能增加。在雄激素剥夺治疗(ADT)过程中，肿瘤细胞在转移中发生了特殊的适应性。然后，恶性细胞经历一系列的适应，以在血清睾酮的极低水平(所谓的阉割水平)中生存。因此，这一阶段的疾病被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPCa)。然后在PCa细胞中观察到各种新的过程，如雄激素受体(AR)的扩增和突变，类固醇合成中的调节酶CYP17A1的扩增，可以激活雄激素的从头合成。

　　转移性前列腺癌(mPCa)的标准治疗仍然是ADT，即手术或药物去势。然而，在ADT治疗后，经过一段时间的缓解后，CRPCa发生并继续生长和进展。因此，研发新型药物至关重要，如新型AR阻滞剂、CYP17A1阻滞剂、修复酶PARP抑制剂等。

　　2、前列腺在人体中发挥什么作用？

　　前列腺是哺乳动物中分布最广泛的副性腺。前列腺的主要功能是产生能够使精子发挥功能和存活的分泌物。前列腺癌是当今人类最常见的癌症之一，在大多数哺乳动物中极为罕见，包括草食性原始人。前列腺分泌大量的非肽和肽物质。前列腺的激素功能是旁分泌，作用于邻近细胞。今天，血清中PSA及其衍生物的测定代表着前列腺疾病诊断的开始。

　　3、什么样的人容易患前列腺癌？

　　前列腺癌的危险因素包括年龄、前列腺癌家族史和BRCA1和BRCA2等基因突变。美国的非裔美国人在全球的发病率最高，这可以解释为非洲血统和多种环境因素，如维生素d缺乏。大约15%的pca被认为是遗传性的。因此，父亲患前列腺癌的风险增加2倍，弟弟患前列腺癌的风险增加3倍，父亲和弟弟均患前列腺癌的风险增加5倍。

　　3.1生活方式的影响

　　生活方式的改变对前列腺癌的发生有实质性影响。久坐不动的生活方式导致的低体力活动，加上高脂饮食，导致肥胖和慢性系统性炎症，可能通过免疫相关过程参与PCa的发生发展。此外，随着现代人的寿命显著延长，氧化应激对遗传损伤和突变形成的影响持续时间也显著延长。目前认为，长期的激素刺激、持续的氧化应激和由此产生的炎症，以及累积的遗传损伤是导致PCa和乳腺癌患病率显著增加的原因。感染、高脂饮食或其他原因导致的伴随组织修复和细胞过度增殖的慢性炎症也促进了PCa的发展。

　　3.2激素的影响

　　前列腺功能和生长的调节主要由雄激素、雌激素和生长因子进行。众所周知，大多数pca最初对雄激素剥夺反应良好，而AR在去势抵抗性疾病的发展中起决定性作用。

　　3.3代谢的影响

　　前列腺癌存在多个代谢过程，其变化可能与前列腺癌的发生发展有关。PCa细胞具有杂合的糖酵解/氧化磷酸化(OXPHOS)表型。脂质被线粒体游离脂肪酸(FFA)β-氧化作为能量来源，其中FAT/CD36转位酶是主要的FA转运体。CD36基因在前列腺癌中扩增且与患者不良预后相关。当CD36被阻断时，肿瘤的FA摄入、脂质生成和致癌脂质信号通路均受到抑制，限制了癌症的进展。

　　谷氨酰胺代谢是一个很有前景的治疗靶点，因为它在前列腺癌的发展中起着关键作用。

　　4、抗雄激素在前列腺癌治疗中的地位如何？

　　4.1.抗雄激素作用在前列腺癌治疗中的机制

　　AR属于核受体，即转录因子，与雌激素受体、糖皮质激素受体和甲状腺激素受体类似。最重要的AR内源性配体是睾酮和双氢睾酮。AR拮抗剂也是它的配体，应该比睾酮和双氢睾酮对AR有更高的亲和力。抗雄激素的作用机制不同:睾酮分泌抑制，雄激素作用的抑制。

　　4.2.抗雄激素药物耐药性

　　据估计，20-40%的PCa患者在初次放射治疗或手术切除前列腺后会复发。然后，将抑制内源性雄激素的药物(雄激素剥夺疗法，ADT)引入治疗。然而，在开始ADT治疗后12~18个月，CRPCa随着疾病进展而发生。在30-50%的CRPCa病例中发现AR基因扩增，AR基因扩增与不良预后和较短的总生存期以及较短的无进展生存期相关。

　　5、转移性前列腺癌的主要治疗方案是什么？

　　5.1转移性去势敏感性前列腺癌的治疗

　　直到几年前，mCSPCa治疗还完全是通过黄体生成素释放激素(LHRH)类似物、LHRH拮抗剂或包膜下睾丸切除术进行雄激素剥夺。尝试添加第一代外周抗雄激素并没有延长患者的生存期，因此专家不推荐使用。今天，几乎没有患者接受单独的ADT治疗。mCSPCa的最新治疗理念是所谓的三联疗法，包括同时给予ADT、抗雄激素和多西他赛化疗。

　　5.2.转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗

　　如前所述，在很长一段时间内，ADT是延长mCRPCa生存的唯一选择。TAX-327研究评估了mCRPCa的三种化疗方案:三周多西他赛、每周多西他赛和米托蒽醌。有症状的mCRPCa患者以及有内脏转移的患者被纳入研究。主要目标是OS。与米托蒽醌相比，两个多西他赛组的OS均较长。自2004年以来，3周多西他赛已成为有症状mCRPCa患者的标准治疗。稍后，在进展到多西他赛治疗后开始进行研究。

　　5.3非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗

　　除放射学进展外，去势抵抗的定义包括PSA随患者去势睾酮水平升高。有时常规影像学方法(包括骨骼核素显像和CT扫描)发现PSA进展时未发现转移灶。在这种情况下，PSA倍增时间越短的患者出现转移的时间越短，预后越差。此外，随着PSMA-PETCT等新型影像学方法的应用，经典型M0CRPCa患者越来越少，因为采用这种影像学方法时，大多数高危M0CRPCa患者都发现了转移。三种不同的新一代抗雄激素药物已被研究用于M0CRPCa患者的治疗。PROSPER(恩杂鲁胺)、ARAMIS(darolutamide)和SPARTAN(阿帕鲁胺)研究均在延迟转移发生和延长患者生命方面取得了显著结果，无转移生存期是它们的主要目标。因此，抗雄激素药物早期干预高危M0CRPCa成为治疗标准。

　　5.4去势抵抗性前列腺癌与PARP抑制剂

　　前列腺癌是第一种使用PARP抑制剂后总生存期得到改善的疾病。PARP抑制剂为前列腺癌的精准治疗铺平了道路，PI3k-AKT-mTOR通路的靶向药物紧随其后。虽然约1/4的mCRPC患者携带体细胞或遗传HRR基因突变，但并非所有患者都从PARPi治疗中获益。基于PROfound试验的第一个结果(rPFS有所改善)，奥拉帕利获得了FDA批准，剂量为每日2次，每次300mg，用于检测的所有基因(PP2R2A除外)。然而，考虑到队列A在OS方面的获益，EMEA刚刚正式获得批准，且仅限于BRCA1/2，而不考虑体细胞或生发状态(ATM被排除)。队列A在OS方面的获益可能因“弱”标准组(即不接受化疗，并且半数患者接受2次背靠背NHT作为mCRPC的一线治疗)而有所不同。PROfound试验是在CARD研究结果之前设计的，CARD研究强调了符合条件的患者不应为了维持生存获益而推迟化疗的必要性。TRITON-3试验将多西他赛纳入标准治疗组将引起关注。最近研究显示，在意向治疗（ITT）人群中，阿比特龙+奥拉帕利与安慰剂+阿比特龙的OS获益趋势一致，中位OS分别为42.1个月和34.7个月。在HRRm、非HRRm、BRCAm和非BRCAm亚组中也观察到了同样的趋势，其OS及HR倾向于阿比特龙+奥拉帕利治疗。

　　6、总结与亟待解决的问题

　　ADT仍然是原发性前列腺癌的主要药物治疗，但在大多数转移性前列腺癌患者中不作为单药治疗。治疗这种恶性肿瘤的新策略包括雄激素信号抑制剂的开发，联合使用抗雄激素药物作为金标准，以及间歇性使用这些药物。研究者都同意在mCRPC中的PARP抑制剂组合可能会获得批准。目前，PARP抑制剂单药治疗中奥拉帕利(Olaparib)的使用频率可能高于鲁卡帕利(rucaparib)，但两者在难治性mCRPC中均有标签。联合治疗策略是我们许多人正在努力解决的问题，它取得每一步的成就都将来之不易。

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