“物理攻击”初显神通—肿瘤治疗电场（TTFields）联合疗法正为多种癌症带来效果

　　作为3期PANOVA-3试验(NCT03377491)的一部分，先前报告的2期PANOVA试验数据表明，TTFields联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇对晚期胰腺癌患者有临床获益的初步证据。TTFields疗法是局部的，通过放置在患者皮肤上的一个由电场发生器和阵列组成的便携式医疗设备无创性地输送到肿瘤部位。它于2018年通过美国FDA批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗。目前总结的临床前和临床数据表明，TTFields联合紫杉烷类药物治疗可能对几种癌症有益。本文将带大家走近神奇的TTFields领域，感受TTFields联合疗法带给临床几种常见癌症令人惊喜的疗效。

　　01、肺癌、胰腺癌与卵巢癌的基本治疗现状

　　癌症是导致死亡的主要原因。肺癌是最常见的癌症相关死亡，其次是结直肠癌和肝癌。其他侵袭性实体肿瘤包括卵巢癌和胰腺癌，给治疗带来挑战并具有高死亡率。

　　肺癌的5年生存率为10%-20%。非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer,NSCLC)构成恶性肿瘤。85%的肺癌，60-70%的患者在诊断时已经是晚期NSCLC。晚期NSCLC的多层面标准治疗(SOC)包括分子靶向治疗或免疫治疗。新辅助化疗或同步放化疗包括以铂类为基础的双药方案(如顺铂+依托泊苷或卡铂+紫杉醇)。在美国，新辅助化疗和免疫治疗(纳武利尤单抗)最近已被FDA批准。

　　卵巢癌在所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高。根据国际妇产科联盟癌症分期系统，约75%的患者在诊断时已处于III期或IV期，5年生存率范围为17%~39%。晚期卵巢癌的SOC是手术，卡铂和紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗，和/或聚adp核糖聚合酶抑制剂(PARPi)维持治疗。

　　在全球范围内，胰腺癌是男性和女性第8和第9大癌症死亡原因，由于早期无症状，大多数患者被诊断为ⅲ期或ⅳ期，5年生存率约为9%。由于胰腺癌临床表现为晚期，缺乏有效的治疗方法，且对化疗频繁耐药，胰腺癌是出了名的难以治疗。不可切除的晚期胰腺癌的SOC是化疗，根据总体临床表现选择FOLFIRINOX或吉西他滨联合或不联合白蛋白结合型紫杉醇。

　　02、联合治疗的重要性

　　联合治疗策略是治疗侵袭性实体瘤的关键，其目的是以相加或协同的方式提高疗效，减少耐药性，限制转移潜能，并阻碍肿瘤生长。全身治疗常伴发不良反应，因此新的联合治疗方案应注重在不增加不良反应的前提下提高疗效。由于NSCLC、卵巢癌和胰腺癌的发病率高且预后极差，目前仍需要寻找有效且可耐受的治疗方案。

　　03、肿瘤治疗电场是何物？

　　肿瘤治疗电场(TumortreatmentFields,TTFields)。TTFields是一种电场，通过施加物理力来破坏对癌细胞活力和肿瘤进展至关重要的细胞过程。电场的频率范围从100kHz到500kHz，频率太高了，不能刺激组织，而太低了，不能产生电离效应或显著的热效应TTFields根据被靶向的癌细胞类型以特定的频率传递，允许不同类型的癌症得到最佳治疗。NSCLC细胞和胰腺癌细胞的最佳TTFields频率为150kHz，卵巢癌细胞的最佳TTFields频率为200kHz。由于TTFields选择性地靶向癌细胞的不同特性，如分裂率和形态，健康细胞基本上不受影响。

　　TTFields治疗通过便携式医疗设备，由放置在患者皮肤上的场发生器和阵列组成。TTFields治疗的抗癌效果大小取决于治疗的频率、强度和时间，因此建议TTFields治疗至少使用18h/d，以最大限度地提高治疗获益。第一代医疗器械重6磅。但第二代医疗设备NovoTTF-200被重新设计为2.7磅重。

　　04、TTFields联合治疗初显神通

　　根据关键III期EF-11研究显示，与医师的最佳选择相比，安全性和生活质量(QoL)有显著改善。TTFields联合替莫唑胺(TMZ)被批准用于在关键EF-14研究，与TMZ单独治疗相比，TTFields联合TMZ治疗使总生存期(OS)延长4.9个月，无进展生存期(PFS)延长2.7个月。此外，在TMZ的基础上加用TTFields治疗并未显著增加全身毒性。TTFields联合培美曲塞和顺铂/卡铂治疗不可切除的恶性间皮瘤是基于II期STELLAR研究，其中OS与历史对照相比有所改善(18.2个月vs.12.1个月)，且未增加全身毒性。当与全身性治疗同时使用时，TTFields疗法显示出令人鼓舞的初步疗效和可耐受的安全性。在各种实体瘤中，联合应用TTFields治疗的评估正在进行中。

　　05、TTFields疗法联合紫杉类药物治疗

　　NSCLC、卵巢癌和胰腺癌

　　5.1.NSCLC

　　尽管NSCLC的治疗取得了重大突破，但仍有患者不适合免疫治疗，或免疫治疗后病情进展。对于晚期NSCLC，我们需要在现有SOC基础上增加有效且耐受性好的治疗方案，且不会增加全身毒性。紫杉醇联合或不联合卡铂是晚期NSCLC的SOC，因此，评估TTFields联合紫杉醇治疗NSCLC的可行性是谨慎的。

　　LUNAR是一项正在进行的关键、3期随机、开放标签研究联合SOC疗法(ici或多西他赛)治疗铂类治疗失败后的ⅳ期NSCLC[94,95]。共有276例患者按1∶1的比例被随机分配到试验组(TTFields治疗和ici/多西他赛)或最佳SOC单独治疗的对照组(ici/多西他赛)[94,95]。主要终点是接受TTFields联合ici或多西他赛治疗的患者与接受ici或多西他赛单药治疗的患者相比的OS。关键次要终点包括TTFields疗法和多西他赛与多西他赛单药比较的OS、TTFields疗法和ICI与ICI单药比较的OS、放射反应、PFS、QoL、TTFields疗法使用情况及相关OS和PFS，以及安全性。

　　5.2卵巢癌

　　晚期卵巢癌的全身SOC包括手术、铂类双药方案(卡铂和紫杉醇)联合或不联合贝伐珠单抗，以及PARPi的最终维持治疗。临床前数据表明，与紫杉醇单独治疗相比，TTFields(200kHz)联合紫杉醇治疗显著降低了卵巢癌细胞群(A2780、OVCAR-3、Caov-3)，并且降低了癌细胞活力。

　　INNOVATE是一项2期、单组研究，评估了TTFields(200kHz)紫杉醇治疗铂类耐药卵巢癌(PROC)。共纳入31例既往接受过大量治疗的患者接受每周紫杉醇(80mg/m2)联合TTFields治疗。主要终点为安全性;次要终点包括OS、PFS和缓解率。

　　INNOVATE试验未达到中位OS。6个月和12个月的OS率分别为90%和61%。中位PFS为8.9个月，25%的患者达到部分缓解。与文献中引用的结果相比，INNOVATE的生存结局显著改善，一项研究报告，在接受SOC治疗的既往接受过大量治疗的患者中，第四次复发后的OS和PFS分别为6.2个月(95%CI,5.1-7.7)和4.4个月(95%CI,3.7-4.0)。在INNOVATE试验中，71%的患者出现了临床获益(疾病稳定或部分缓解)。

　　5.3胰腺癌

　　白蛋白结合型紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇)联合吉西他滨是胰腺癌患者的一种SOC方案，但由于生存期较短，因此需要提高疗效。尽管有这样的需求，但由于潜在全身毒性增加的风险，确定可同时使用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的治疗方案仍具有挑战性。鉴于TTFields治疗相关的全身毒性风险较低，因此有必要对TTFields联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇进行评估。在体外应用TTFields(150kHz)与紫杉醇处理表明，与单独紫杉醇相比，人胰腺癌细胞(AsPC-1)计数显著降低。因此，已有临床研究评价TTFields联合紫杉醇治疗局部晚期胰腺癌的疗效。

　　PANOVA是一项多中心、开放标签的2期研究，评估了TTFields(150kHz)治疗联合吉西他滨或TTFields治疗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺导管腺癌。总体而言，40例患者被按1∶1的比例分配接受TTFields治疗联合每周1次的吉西他滨(1,000mg/m2)或TTFields治疗联合每周1次的吉西他滨(1,000mg/m2)和白蛋白结合型紫杉醇(125mg/m2)。TTFields治疗组和吉西他滨治疗组的中位年龄为73岁，TTFields治疗组、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗组的中位年龄为69岁。主要终点为安全性，次要终点包括TTFields治疗使用时间、PFS和OS。

　　在TTFields治疗、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇组中，12个月生存率为72%，中位PFS为12.7个月。与一项类似的2期试验相比，这些结果有所改善，在该试验中，接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗的胰腺肿瘤患者的中位OS和PFS分别为18.8个月和10.9个月。基于这些数据，有必要对TTFields联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇进行进一步评估。

　　06、TTFields联合治疗—临床疗效和

　　安全性总结

　　数据表明，当与紫杉烷同时使用时，TTFields的作用是阻止肿瘤细胞增殖，并使细胞对紫杉烷的作用更加敏感。在NSCLC、卵巢和胰腺细胞系中，我们观察到TTFields与紫杉醇联用时癌细胞活力降低。与单用紫杉醇相比，TTFields联合紫杉醇治疗小鼠NSCLC和卵巢肿瘤体积减小。由于紫杉烷类药物是许多实体瘤的基础治疗，因此临床前数据强调需要进一步研究TTFields疗法与紫杉烷类药物联合应用于临床。

　　07、总结与未来憧憬

　　自问世以来，紫杉烷类药物已成为一系列实体瘤的关键治疗方法。NSCLC、卵巢癌和胰腺癌的患病率高，是癌症相关死亡的主要原因。这些癌症的SOC通常与较差的不良反应相关，联合治疗方案应能增强现有治疗方案的疗效，且不会产生明显的附加全身毒性。

　　TTFields治疗是一种无创的局部区域治疗方法，由于其多模式作用机制和低全身毒性风险，是与现有癌症治疗相结合的理想候选方法。临床前数据为在临床研究中研究TTFields联合紫杉烷类药物提供了理论基础，这些研究在卵巢癌和胰腺癌中显示出疗效和耐受性，进一步的研究正在进行中。TTFields联合紫杉类药物有望成为这些侵袭性实体瘤的一种创新治疗方案。

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