恩美曲妥珠单抗纳入医保

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布2020年全球癌症负担数据显示，全球乳腺癌新增人数达 226 万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症。值得关注的是，我国乳腺癌发病和死亡人数均处于世界首位，其发病率亦连续多年高居首位，严重威胁女性的生命健康。

　　现代乳腺癌的治疗模式综合了手术、系统治疗和放疗等多种治疗方式。其中，根据肿瘤分期、分子分型等因素制定的个体化新辅助化疗方案使乳腺癌的疗效逐渐提高，使更多患者获得满意的疗效。此外，近年来抗体药物偶联物(ADC)异军突起，作为将细胞毒性分子/药物通过连接子(Linker)连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，兼具小分子与抗体药物的双重优势，为HER-2 表达乳腺癌的治疗带来令人欣喜的前景。

　　今年1月18日，国家医疗保障局发布公告将抗HER2生物制剂恩美曲妥珠单抗(赫赛莱?)，又叫T-DM1，作为中国首个乳腺癌ADC药物纳入医保，拉开我国乳腺癌治疗ADC时代的帷幕。随着乳腺癌治疗理念的逐渐更新，新辅助治疗方案的日新月异，用于辅助治疗的化疗、靶向、内分泌及免疫药物层出不穷，种种变化为临床医生提供更多选择的同时，也浮现诸多值得关注的问题。

　　本期我们邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院姚静教授、福建医科大学附属第一医院施烯教授和中南大学湘雅二医院易文君教授，现将访谈内容整理如下，供读者学习交流。

　　问题1：缓解症状、延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌的治疗目标，而当前晚期乳腺癌5年生存率仍较低，基于此现状，聚焦晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的研究层出不穷，为晚期二线乳腺癌的治疗提供数据及证据支持。请您分享一下目前HER2阳性晚期二线乳腺癌的规范化治疗方案。

　　姚静教授：谈及晚期抗HER2阳性二线治疗规范化方案，我们需要明确如何界定“二线”治疗，主要包括以下3类。第1类，既往未接受过治疗的首诊晚期HER2阳性、给予一线双靶治疗后进展的患者;第2类，既往辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗、12月内出现疾病进展的原发耐药性患者;第3类，既往晚期一线治疗接受过抗HER2治疗，12月以上出现疾病进展的晚期HER2阳性患者。目前国内HER2阳性晚期二线乳腺癌标准治疗方案主要基于两项经典研究。其中一项是EMILIA研究，证实了ADC药物恩美曲妥珠单抗的出色疗效，也正式将ADC药物引入乳腺癌治疗领域。另一项研究是我们非常熟悉的、由徐兵河院士牵头的PHOEBE研究，使小分子TKI联合化疗的方案进一步丰富了HER2阳性晚期二线治疗选择。除此之外，该群体的治疗方案还可以参考DESTINY-Breast 03的研究数据。DS8201为既往接受过曲妥珠单抗联合化疗治疗进展的HER2 阳性乳腺癌患者带来了良好的获益，数据令人满意。总体而言，当前ADC药物和小分子TKI类药物在晚期HER2阳性二线治疗中都有相对良好的研究数据和真实世界数据，未来，期待这些药物能探索更多数据和潜力，从而优化乳腺癌治疗格局、改写指南、造福更多患者。

　　问题2：目前理念中，乳腺癌是一种全身性疾病，被看作 “慢性病”，需经历长期治疗，故而全程管理的重要性不言而喻，请您谈一谈HER-2阳性晚期乳腺癌全程管理中有哪些需要关注的要点?请分享一下相关经验。

　　姚静教授：相比其他分子类型的乳腺癌患者而言，HER2阳性患者的全程管理具有一定的特殊性，主要体现在全程抗HER2治疗以及按需联合方面。根据目前的循证医学证据以及临床用药经验，建议在治疗早期采用抗HER2联合化疗，治疗中晚期可以单独采用抗HER2治疗，从而实现更好的全程管理治疗效果。从注射给药的曲妥珠单抗、到口服给药的小分子TKI，抗HER2药物的不断发展，也为HER2阳性乳腺癌群体的全程管理带来福音。由于乳腺癌治疗周期长，病情可能出现反复。医生在进行患者教育时也要着重强调治疗的连续性、不可间断性、以及持续抗HER2治疗的重要性。举例来说，曲妥珠单抗进入中国已有二十多年的时间。期间我们接诊过一例患者，持续应用曲妥珠单抗超过十年的时间，正是这种持续抗HER2的全程治疗，为患者带来了极大的生存获益。除曲妥珠单抗之外，乳腺癌新秀ADC药物恩美曲妥珠单抗也为很多晚期HER2阳性患者带来了福音。EMILIA研究显示，既往曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，恩美曲妥珠单抗相比拉帕替尼联合卡培他滨方案可以显著延长PFS(9.6个月 vs.6.4个月，HR=0.65，P<0.001)和OS(30.9个月vs. 25.1个月，HR=0.68，P=0.0006)。基于该研究及中国桥接ELAINA研究，恩美曲妥珠单抗在中国获批晚期适应症，用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌。在中国实践3载，中国医生也积累了较为丰富的经验。未来，期待更多基于抗HER2治疗的新药应用于临床，在全程管理理念之下，造福更多HER2阳性乳腺癌患者。

　　问题3：约 50% HER2 阳性晚期乳腺癌患者会在患病期间出现脑转移，且乳腺癌脑转移患者较其他部位转移预后差。那么，实际临床工作中，我国HER2阳性乳腺癌脑转移患者的现状如何?请您谈一下新发神经症状或新发脑转移患者的管理策略。

　　施烯教授：乳腺癌是引起颅内转移病灶的第二大肿瘤，发生脑转移的乳腺癌以三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌为主。相比于三阴性乳腺癌， HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的时间较晚，侵袭性较弱，并且随着病程发展，HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发病率不断攀升，高达50%。既往回顾性研究结果表明，乳腺癌脑转移患者的生存质量及预后更差，诊疗现状严峻。

　　因此，临床中遇到乳腺癌患者出现新发的神经系统症状时就需要高度警惕脑转移的发生，需要进行头颅MRI平扫及增强检查来协助诊断。如果影像学结果显示脑部单个可切除转移灶时，可先行手术切除并关注组织学分型，包括ER、PR以及Ki67的表达情况，必要时还需要完善基因检测;对多发脑转移无法手术者，以全身系统治疗为主，有症状者，局部可行放疗。

　　从治疗策略上来说，对于新发脑转移而颅外病灶治疗有效时，全身治疗方案不更改，对脑部病灶可行局部治疗;对于新发脑转移同时颅外病灶进展，根据指南选择相应抗HER2治疗。

　　问题4：KAMILLA研究表明恩美曲妥珠单抗使HER2阳性乳腺癌脑转移患者获益，您认为这一研究对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗有何意义?请谈一谈您对未来乳腺癌脑转移治疗领域前景的展望。

　　施烯教授：越来越多的研究数据表明，抗HER2靶向治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者具有潜在的积极作用。最值得关注的是近年来抗HER2治疗的重磅级药物——ADC，代表药物恩美曲妥珠单抗也不断在乳腺癌脑转移领域获得突破性进展。关键Ⅲ期EMILIA临床试验结果显示，恩美曲妥珠单抗组的mPFS和mOS均较拉帕替尼+卡培他滨组有显著延长(mPFS：9.6个月vs 6.4个月，P<0.001;mOS：30.9个月vs 25.1个月，P<0.001)。在脑转移亚组中，恩美曲妥珠单抗的优势更为明显，mOS较对照组延长了一倍多(26.8个月 vs. 12.9个月，p=0.0081)，死亡风险降低61.8%。安全性方面也未观察到新的不良事件。

　　不仅如此，恩美曲妥珠单抗在另一项治疗HER2阳性脑转移群体的大型III期KAMILLA研究中表现亮眼。在纳入的2002例患者中，398例基线合并脑转移。其中在126例可测量病灶的脑转移患者中，最佳总缓解率(BOR)为21.4%，27例患者为疾病稳定(SD)，且持续时间≥6个月。临床获益率(CBR)高达42.9%。针对既往接受和未接受放疗的患者，恩美曲妥珠单抗都能观察到有临床意义的抗肿瘤活性。经恩美曲妥珠单抗治疗的398例脑转移患者中，其mPFS为5.5个月，mOS达18.9个月。不良事件的发生率在脑转移和非脑转移亚组中相似。作为迄今为止在前瞻性临床试验中纳入HER2阳性晚期乳腺癌且接受恩美曲妥珠单抗治疗脑转移患者的最大队列报告，该研究验证了恩美曲妥珠单抗在脑转移亚组人群中良好的疗效和安全性，也为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗选择。值得一提的是作为国内首款获批的 ADC 药物，恩美曲妥珠单抗已经顺利纳入医保，进一步提高了药物的经济性和可及性，为更多的中国HER2阳性乳腺癌患者带来了福音。

　　一枝独秀不是春，百花齐放春满园。目前抗HER2治疗的药物选择日益丰富，包括大分子单抗、小分子TKI类药物以及恩美曲妥珠单抗等ADC药物，未来如何运用好现有的药物，如何做好有机联合、优化排兵布阵策略将成为我们不断探索的思路。

　　问题5：如今HER2阳性乳腺癌治疗已经逐步从单一模式向多靶向药物治疗模式转变，单克隆抗体、小分子TKI、ADC药物等各类药物不断取得新进展，在治疗药物百花齐放的时代，应如何排布HER2阳性患者从早期到晚期的治疗方案以求更好地做到全生命周期管理?

　　易文君教授：随着ADC等药物的不断发展，HER2阳性乳腺癌群体的预后得到了持续改善，也为医患双方注入了更大的信心。与此同时，药物的发展也带来了治疗模式的改变。从最早的单一手术治疗、到手术+辅助治疗、再到新辅助治疗+手术+辅助治疗，乳腺癌全程管理的治疗模式发展得愈加完善。另外，在精准医学的指导理念之下，根据肿瘤分子分型、肿瘤分期、药物敏感性、生物标志物等信息的综合评估，为患者制定高度个体化治疗方案，更大程度上改善了乳腺癌患者的预后。比如对于新辅助术后non-pCR的患者，可采用恩美曲妥珠单抗进行后续的强化治疗。对于既往恩美曲妥珠单抗或靶向治疗后的高危患者，也可以采用12个月的TKI辅助强化治疗。在辅助治疗阶段对抗HER2治疗敏感的HER2阳性乳腺癌患者，晚期一线首选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的方案。在一线治疗进展以后，可以选择恩美曲妥珠单抗等ADC类药物或TKI类药物。总的来说，目前无论是早期还是晚期的HER2阳性乳腺癌患者，药物的选择都较之前更为丰富。临床医生在对患者进行全面、规范地评估之后，可制定更加个体化的治疗方案，使患者获益。

　　问题6：恩美曲妥珠单抗在国内已经获批HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗和晚期乳腺癌两个适应症，实现HER2阳性乳腺癌的全覆盖，并于近期进入医保目录，这对于中国HER2阳性乳腺癌患者及治疗格局有何影响?

　　易文君教授：恩美曲妥珠单抗是首个在实体瘤领域获批的抗体药物偶联物(ADC)，更是首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物。其关键Ⅲ期EMILIA临床试验结果显示，T-DM1组的中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)均较既往标准二线方案有显著延长(mPFS：9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，P<0.001;mOS：30.9个月vs 25.1个月，HR=0.68，P<0.001)，且3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率更低。早在2013年，恩美曲妥珠单抗已经获得FDA批准上市，但是由于药物可及性较低、患者经济负担重等问题，很难广泛惠及中国乳腺癌患者。

　　基于EMILIA研究及其中国桥接试验的成功，2020年、2021年恩美曲妥珠单抗接连在中国获批HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗适应症以及紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应症员，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC全程管理新时代。今年1月，恩美曲妥珠单抗更是纳入了我国医保报销目录，部分地区甚至可以采用双通道报销，大大降低患者用药的经济负担。与此同时，也给临床医生更早期应用恩美曲妥珠单抗这一疗效与安全性兼具的药物的信心，进一步提升我国乳腺癌患者获益。

　　癌症药物网药师温馨提醒：患者可以在主治医生或专业药师的指导下，根据自身的实际情况，选择适合的治疗方案，药物选择因患者个体性差异而往往不同，详情请咨询癌症药物网药师，全国统一免费服务热线：400-700-0899，这有逾百位专科药师为您个体化治疗方案、提供全程安全用药指导。

　　文章摘自网络，侵删