III期不可切除肺癌探索方向的个人思考

　　30%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在就诊时已达到Ⅲ期，也就是局部晚期，具体可分为IIIA1、IIIA2、IIIA3、IIIA4、IIIB、IIIC。IIIA1、IIIA2可有手术机会，IIIA3中部分患者有潜在可切除的机会，而IIIA4、IIIB、IIIC已失去手术机会。III期NSCLC是一个异质性极高的患者群体，其肿瘤的大小(T1-4)及淋巴结受累情况(N0-3)差异很大，从而导致其生存、预后、疾病负荷及治疗方式均可能存在较大差异。在PACIFIC模式治疗前，IIIA期、IIIB期和IIIC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。

　　回顾III期不可切NSCLC治疗的历史变迁，其历史发展路线可分为三个阶段。第一阶段(1970年-2010年)：主要确定了放化疗的地位和放疗采用累及野。第二阶段(2010年-2017年)：在放化疗的基础上，尝试提高放疗剂量、采用新型同步化疗方案、以及诱导、巩固化疗等均未能改善生存。第三阶段(2018-现在)：确定了放化疗后免疫维持模式，以及在该模式基础上的进一步探索。

　　III期 PACIFIC 研究比较了度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂对于同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除III期NSCLC患者的临床疗效，5年随访数据显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，5年PFS率高达33%，5年生存率高达43%，该研究结果进一步夯实了度伐利尤单抗巩固治疗在不可切除局部晚期NSCLC中的治疗地位。从2018年PACIFIC模式确立至今，为了进一步提高生存，也进行了大量探索。

　　这些探索也代表了后PACIFIC时代III期不可切除肺癌的发展方向，笔者总结为三个方向：(1)PACIFC模式基础上的探索;(2)PACIFC模式外其他治疗模式的探索;(3)EGFR阳性的治疗模式的探索。其中PACIFC模式基础上探索的方向，汇总近几年的临床研究，又可分为以下几个方向：

　　真实世界研究：验证PACIFIC模式

　　进一步真实世界验证PACIFIC模式，包括加拿大真实世界、PACIFC-R、SPOTLIGHT等。其中SPOTLIGHT研究从美国肿瘤病历数据库(Flatiron Health)中收集了未识别的患者个体水平数据，用于随机抽取接受CRT的不可切除III期NSCLC患者样本。取两个预先指定的队列：接受或未接受度伐利尤单抗的患者。主要疗效终点包括至第1次后续治疗或死亡的时间(TFST)和至远处转移或死亡的时间(TTDM)，探索性终点包括真实世界中的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果分析了接受度伐利尤的332名患者，中位随访时间为17.5 个月，未达到中位TFST和TTDM 。中位真实世界PFS(rw PFS)为17.5个月;12 个月和24个月rw PFS率分别为58.1%)和44.6% 。中位OS未达到;12个月和24个月的OS率分别为84.5%和71.6%。SPOTLIGHT研究的数据与PACIFIC的结果一致, 表明度伐利尤单抗在真实世界的患者队列中具有有效性。

　　前瞻性研究：序贯放化疗+免疫治疗

　　真实世界中，真正同步放化疗的患者不占主导，特别是中国人群采用同步放化疗的比例只有30%左右。那序贯放化疗的这部分患者，采用PACIFIC模式治疗的生存获益情况如何?PACIFIC-6入组的III期不可切除NSCLC患者完成序贯放化疗后每4周接受度伐利尤单抗1500 mg静脉注射，主要终点是6个月内发生的可能与治疗相关的 3/4 级不良事件(PRAE)的发生率，次要终点包括研究者评估的PFS和OS。结果显示，94.9%的患者出现全因任何级别的不良反应，18.8%的患者因3度及以上不良反应导致治疗中止。数据分析时，52.1%的患者出现PFS事件，中位PFS为10.9个月，12个月和24个月的OS率分别为84.1%和69.8%，ORR为17.1%，中位DOR尚未达到。PACIFIC-6提示,序贯放化疗后接受度伐利尤单抗与同步放化疗结束后接受度伐利尤单抗，具有可比的安全谱，并展示了良好的抗肿瘤活性。期待吴一龙教授牵头的III期PACIFC-5研究结果。

　　前瞻性研究：放化疗+其他PD-1/PD-L1

　　PACIFIC模式使用的是PD-L1抑制剂度伐利尤巩固治疗，如果采用其他PD-1或PD-L1抑制剂巩固治疗，是否一样生存获益?GEMSTONE-301研究纳入接受cCRT或sCRT后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者，按2:1随机分为舒格利单抗组(1200 mg IV Q3W，n=255)和安慰剂组(n=126)。主要研究终点为由BICR评估的PFS，次要终点包括OS，研究者评估的PFS、ORR、DoR和安全性。结果显示，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.5个月和6.2个月(P=0.0012)。其中接受sCRT的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.1个月和4.1个月;接受cCRT的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月和8.3个月。舒格利单抗组和安慰剂组的治疗相关TEAE发生率分别为78.4%和64.3%，治疗相关3~5级TEAE发生率分别为11.4%和5.6%。这个研究提示我们，使用其他的免疫抑制剂(舒格利单抗)也一样生存获益，并且无论序贯还是同步都有获益。

　　放化疗+免疫+其他

　　同步放化疗后进行度伐利尤巩固治疗，将III期不可切除肺癌患者的中位OS提高到47月，5年OS率提高到43%，能否在该治疗方案基础上继续联合其他药物进一步提高OS?CD73是一种发现于癌症和免疫细胞表面的限速酶，能将AMP水解为具有免疫抑制功能的腺苷分子，oleclumab是一种潜在“first-in-class”的抗CD73单克隆抗体，可选择性结合并抑制CD73的活性。Monalizumab是一种免疫检查点抑制剂，靶向NK细胞和肿瘤浸润性细胞毒性CD8+T细胞上表达的NKG2A受体, 特异性结合并阻断NKG2A和HLA-E之间的相互作用，从而抑制抑制信号并增强抗肿瘤免疫。COAST研究中单独使用度伐利尤单抗或与oleclumab或monalizumab联合使用，作为cCRT后无进展的无法切除的III期NSCLC患者的巩固治疗。结果显示，度伐利尤单抗单药ORR为17.9%、度伐利尤单抗联合oleclumab ORR 30.0%、度伐利尤单抗联合monalizumab ORR 35.5%。两种联合用药的PFS均较度伐利尤单抗单药有所延长。COAST是第一个证实在PACIFIC模式下联合新型IO可以改善预后的随机II期研究，进一步支持更多联合治疗模式的探索。

　　PACIFC模式基础上其他问题探索

　　另外也有DATE研究探索免疫巩固治疗开始的时间问题，在完成cCRT后立即使用度伐利尤单抗治疗是安全有效的，公布的数据显示1年PFS率有75%，达到了研究的主要终点。临床上也有一部分高龄年老体弱的患者，这部分患者能否从PACIFC模式中获益，从PACIFIC-6亚组分析及NEJ039A研究似乎告诉我们年老体弱的III期不可切患者也能从PACIFC模式中获益。同时临床上也有一部分PD-L1高表达的患者，对于这部分患者能否去化疗，采用免疫同步放疗后免疫维持，我们期待DOPHIN、NRG-LU004及SPRINT等研究结果的公布。以上内容都是在PACIFC模式基础上的进一步探索，这个方向的探索可以理解为PACIFC模式自身临床设计缺陷以及该模式未解决的临床实践问题的进一步验证完善。

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