2023 CSCO小细胞肺癌指南更新与未来格局

　　2023年4月21日~22日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2023年CSCO指南会”在广州举行。来自全国各地的1200余名肿瘤领域专家学者共聚一堂，切磋学术，见证指南更新。会议期间，特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享了2023 版CSCO小细胞肺癌指南更新要点、依据及未来研究方向。

　　每年的CSCO指南会是临床医生期盼已久的肿瘤界盛会，作为CSCO小细胞肺癌专委会主委以及国内肺癌领域专家，请您谈谈今年CSCO小细胞肺癌指南更新的要点及相关依据?

　　程颖教授：今年CSCO小细胞肺癌(SCLC)指南在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗、复发SCLC以及特殊类型SCLC的治疗领域都有重要更新。在ES-SCLC一线治疗中，指南新增两个I级推荐(优选，1类)，分别是斯鲁利单抗联合化疗、阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC。斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的推荐是依据ASTRUM-005研究。这项研究是中国研究者主导的ES-SCLC一线免疫治疗的国际多中心3期研究，研究纳入6个国家的585例患者，研究发现斯鲁利单抗联合化疗的中位总生存期(OS)达到15.4个月，比单纯化疗延长4.5个月，可以降低37%死亡风险，这项研究证实PD-1抑制剂联合化疗同样能够改善ES-SCLC的生存。该研究在2022 ASCO大会上公布结果，获得了国际认可，并全文发表于JAMA主刊。2023年1月，NMPA批准斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证。

　　阿得贝利单抗联合化疗一线治疗是基于CAPSTONE-1研究。这项研究是针对中国人群ES-SCLC一线免疫治疗的3期研究，研究纳入中国47家医院的462例患者，研究证实，阿得贝利单抗联合化疗的中位OS为15.3个月，对照组为12.8个月，与对照组相比，阿得贝利单抗联化疗可降低28.0%的死亡风险。研究在2022 AACR大会上公布结果，并发表于国际学术期刊《柳叶刀 · 肿瘤学》杂志，同样获得国内外学界的广泛认可。阿得贝利单抗也在今年2月获NMPA批准用于ES-SCLC的一线治疗。我国自主研发的这两款免疫检查点抑制剂用于SCLC获得批准和指南推荐，为中国ES-SCLC一线免疫治疗增添了新的选择。

　　在复发SCLC治疗中，指南新增芦比替丁作为SCLC二线治疗的III级推荐。这是基于芦比替丁在中国的桥接研究：在中国复发SCLC中，芦比替丁二线治疗ORR达到45.5%，与国际研究结果一致，而且在数值上更好，基于目前我国复发SCLC缺少有效治疗，以及芦比替丁在海南博鳌的可及性，我们将芦比替丁写入指南，中国SCLC二线治疗与国际接轨，有了更多的治疗选择。

　　根据SCLC国际研究热点，指南将靶向B7-H3的抗体偶联药物(ADC)用于实体瘤(包括SCLC)的1期研究以及靶向DLL3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发SCLC的1期研究结果写入了复发SCLC的注释部分。另外，在中国原创2期研究中，索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期SCLC患者，疾病控制率达到94.7%，生存期达到10.94个月，基于良好结果，也将这项研究写入复发SCLC治疗的注释部分。

　　对于特殊类型SCLC的治疗我们也进行了更新。在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)部分，指南新增了合并鳞癌成分C-SCLC可考虑联合免疫治疗作为III级推荐，这是依据一例病例报道，研究观察到混有鳞癌的混合型SCLC接受免疫联合化疗获得部分缓解(PR)的疗效。另外根据一项回顾性研究，转化性SCLC治疗使用免疫检查点抑制剂可以获得更好的疗效，被写入转化性SCLC治疗的注释部分。

　　2022年度由您牵头的多项研究取得了不错的进展，包括ASTRUM-005研究和CAPSTONE-1研究等。在您的带领下，国产免疫药物在SCLC领域的进展突飞猛进，为国药在肺癌领域的地位奠定了基础。请您谈下，国产药物在CSCO指南中的治疗地位及目前的应用现状如何?

　　程颖教授：CSCO指南一直秉承“中国制造和中国特色”，符合中国的诊疗实际，每次指南更新都会将中国原研药物，中国研究者在SCLC领域的研究成果写入指南，以推动我国SCLC诊疗的进步，规范我国SCLC临床诊疗行为，改善我国SCLC患者预后。洛铂写入CSCO 小细胞肺癌诊疗指南的中国自主研发原研药物，凭借洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC疗效和安全性的3期研究，洛铂联合依托泊苷一线治疗ES-SCLC非劣效于EP方案且耐受性更好，为中国ES-SCLC一线治疗提供了一种可选方案。

　　安罗替尼是我国自主研发的一款多靶点抗血管药物，研究者看到安罗替尼独特的作用机制以及SCLC三线及后线治疗的困境，开展了由研究者发起的，国内11家中心共同参与完成的ALTER1202研究，比较了安罗替尼与安慰剂治疗既往至少接受2个方案治疗SCLC的疗效和安全性。研究发现，与安慰剂相比，安罗替尼能够为三线及后线治疗SCLC患者带来无进展生存期(PFS)和OS获益，ALTER1202研究实现了SCLC三线治疗的突破，2019年NMPA批准了安罗替尼三线治疗SCLC的适应症，让中国SCLC有了自己的标准三线治疗选择，而且纳入医保报销，CSCO小细胞肺癌指南将安罗替尼作为三线治疗I级推荐(2A类)。

　　今年CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新增加了我国自主研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗和PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，两种药物凭借临床研究获得指南推荐，不仅实现了免疫治疗在中国ES-SCLC患者中落地，也为患者带来更好、更加经济的治疗选择。从指南的每次更新中，我们看到中国自主研发原研药物推动着中国SCLC治疗的进步，带给中国患者更多、更好、更可及的治疗选择。而中国研究者基于国产药物开展的原创研究的成功也为药企进行创新药物研究带来巨大的鼓舞和动力，给予更大的资金投入，这将加快我国自主创新药物的发展，推动自主创新药物的出海，形成良性循环。

　　随着免疫治疗的不断推进，SCLC目前现状有一定改善。但仍有很多难题有待解决。能否请您谈下，在SCLC治疗领域还存在着那些临床挑战?未来发展方向如何?

　　程颖教授：虽然PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗让ES-SCLC获得生存改善，但目前免疫治疗带给SCLC的获益非常有限，探索更加的治疗策略是重要的研究方向。研究发现多数SCLC表现为缺失免疫细胞浸润的“冷肿瘤”，通过联合抗肿瘤血管生存的治疗，促进血管正常化和免疫细胞浸润，重塑肿瘤微环境，发挥协同抗肿瘤作用。我们团队开展的一项安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450和标准化疗的随机、安慰剂对照的3期研究目前已经完成，今年有望公布结果。

　　胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC患者局部控制率，改善患者2年生存率，而且研究发现局部放疗可以诱导肿瘤细胞PD-L1、MHC-I、FasR表达上调，促进抗原释放，活化免疫细胞。阻断PD-L1/PD-1信号可修复放疗刺激后CD8+T细胞的功能，功能活跃的CD8+T细胞能够有效地攻击和杀灭癌细胞，而且局部放疗还通过细胞因子的释放发挥远隔效应。因此在一线免疫治疗基础上增加胸部放疗也提高ES-SCLC一线治疗疗效的重要策略。目前有两种胸部放疗与免疫一线治疗联合的模式，完成4-6个周期的免疫联合化疗后，开始免疫巩固治疗阶段进行胸部放疗。第二种为在开始免疫联合化疗诱导治疗之初即开始进行胸部放疗。目前这两种治疗模式都有几项2期和3期研究在探索中。不同研究中胸部放疗的模式也不同，包括常规剂量分割、低剂量胸部放疗、SBRT等。

　　新型化疗药物芦比替丁除了具有细胞毒作用外，还能发挥调节免疫微环境的作用，和免疫检查点抑制剂联合可发挥协同作用。目前有一项3期研究正在探索阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗后阿替利珠单抗联合芦比替丁巩固治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。

　　探索获益人群，寻找疗效预测标志物是实SCLC一线免疫治疗突破的关键。与非小细胞肺癌不同，PD-L1的表达、TMB与ES-SCLC一线免疫治疗疗效没有相关性。近年来，有研究根据转录因子表达的差异将SCLC分为不同的分子亚型，一项基于IMpower133的回顾性分析发现，与其他亚型相比，SCLC-I亚型患者接受免疫联合化疗有更长生存，提示SCLC-I亚型可能是ES-SCLC获益的标志物，但仍然需要通过大样本、前瞻性研究进行验证。最近也有研究发现，肿瘤组织中有较高T细胞浸润的患者接受免疫联合化疗有更长的PFS，提示通过免疫组化的方法评估肿瘤组织免疫细胞浸润的情况来预测免疫治疗疗效也是重要的探索方向。

　　虽然SCLC对初始治疗非常敏感，但复发耐药不可避免，即使对于目前的免疫联合化疗，中位PFS也难以逾越6个月，复发SCLC的治疗依然是目前临床迫切需要解决的难题。2期研究发现芦比替丁在复发SCLC中可获得35%的客观有效率，但仍需要3期研究的进一步确证。多种联合治疗策略是目前复发SCLC中探索的重要研究方向，包括免疫联合化疗、联合抗血管治疗、联合PARP抑制剂，抗血管药物联合PARP抑制剂等都在进行中。新型作用机制的药物，包括双特异性抗体、ADC药物也在复发SCLC中观察到初步疗效，仍然进行着探索。

　　随着免疫治疗在ES-SCLC标准治疗地位的确立，免疫治疗也开始迈进局限期小细胞肺癌领域，同步放化疗后免疫巩固治疗或者诱导治疗开始时即介入免疫治疗的若干3期研究正在进行中，期待这些研究能够为局限期小细胞肺癌带来新的治疗模式。

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