《ALK-TKIs不良反应国际共识》发布，助力ALK阳性患者迈入慢病化管理时代

　　2023年7月8日，中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)――暨Best of ASCO 2023 China”会议在美丽的“冰城”哈尔滨举行，来自全国各地的专家亲临现场。在大会期间，由中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会主任委员，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头，来自全国肿瘤内科、胸外科、呼吸科等多学科的18名专家参与撰写的《ALK-TKIs不良反应国际共识》(以下简称《共识》)发布会也在现场如火如荼地进行。该《共识》成功发表在ESMO Open 国际期刊，旨在助力规范化管理ALK-TKIs引起的药物毒性，提高ALK-TKIs不良反应临床管理水平，助力进入患者慢病化管理时代。在《共识》发布之际，特此跟踪报道，传递新资讯。

　　周彩存教授开场致辞表示：“随着研究的进展和政策惠顾，一、二、三代TKIs都被纳入医保目录，药物的可及性明显增加。但ALK阳性病人治疗周期长，几乎所有TKIs用药后都会产生不良反应且每种药的不良反应谱不同，因此要求临床医生对不良反应管控得当，才能真正发挥出药物的疗效。作为肿瘤领域临床医生，记录药物的疗效和安全性都非常重要，我们希望发挥疗效的同时减少药物对病人的伤害，管控药物不良反应。希望所有病人将来享受药物疗效的同时，都能保证生存质量，这是我们制定《共识》的初衷。”

　　随后，同济大学附属上海市肺科医院周斐教授对本次《共识》发起及制定的背景进行发言：“本次《共识》主要聚焦TKIs不良反应的管理。由于ALK阳性患者接受ALK-TKIs时间长，出现不良反应比率高且多种ALK抑制剂的不良反应也不尽相同，因此不良反应的管理对患者、医生都带来很大的挑战。基于这项难题，CSCO非小细胞肺癌专业委员会全体意识到需要撰写一部共识帮助医生更好管理患者，最后希望《共识》不仅仅是一篇文章，更能成为一个能帮助患者、医生的利器。”

　　紧接着，华中科技大学协和医院董晓荣教授带来《共识》前沿解读：“既往研究表明，ALK-TKIs 常见的不良反应包括胃肠道紊乱、药物性肝损伤、心血管功能障碍和贫血等。此外，其他值得关注的ALK-TKIs不良反应包括皮疹、高脂血症、中枢神经系统毒性、间质性肺炎、视觉障碍等。临床上，医生应该对这些不良反应进行更多关注和积极处理，为患者长期治疗保驾护航。”

　　在我国，肺癌占恶性肿瘤发病率和死亡率，多数患者就诊时已处于晚期，整体5年生存率不高。NSCLC占肺癌总体的80%-85%，其中3%-7%的NSCLC患者会发生ALK基因融合。既往ALESIA研究研究[1]显示，针对“钻石突变”，ALK抑制剂用于ALK阳性晚期NSCLC患者无进展生存期(PFS)达41.6个月，显示出长期疗效，已经让ALK阳性患者进入慢病化时代。

　　浙江省肿瘤医院范云教授表示：“到目前为止已有一、二、三代ALK抑制剂上市，用的是一代药物克唑替尼，还有以阿来替尼为代表的二代药物，第三代药物是洛拉替尼。而一代ALK抑制剂对脑部病灶的控制相对较弱，PFS也较短，所以目前一线治疗选择用药偏向于二、三代ALK-TKIs。”

　　随着治疗药物的丰富，ALK阳性患者正在进入慢病管理的时代，因此在患者一线用药时应慎重选择，同时需要兼顾疗效和安全性。“既往谈到晚期肺癌，几乎都是谈癌色变。现在例如像阿来替尼，5年生存率达66.4%，让晚期肺癌患者实现了慢病化管理。”河南省肿瘤医院马智勇教授补充道，“所谓慢病化，区别于疾病的治愈，这类患者通常需要长期用药，往往合并其他疾病，所以能否接受长期用药是至关重要的。这也意味着药物的安全性情况决定患者能否长期服用，相关药物不良反应在患者药物选择上是非常重要的影响因素。”

　　ALK-TKIs因其作用长效，后期患者会产生药物不良反应(ADRs)，甚至严重的药物毒性会导致需要调整剂量甚至停止治疗。该《共识》作为针对ALK-TKIs药物不良反应的管理共识，将助力临床更有效、更规范管理ALK-TKIs导致的ADRs，有助于提升临床医师管理水平，为肺癌患者谋求更长的生存获益时间。

　　知己知彼，方能百战百胜。从患者的角度，《共识》的发布，也提供机会让患者更为了解自己服用药物的副作用特点，在出现副作用时能及时应对并适时就医。在他们与肺癌长期共存的过程中，患者只有对药物副作用具备理性的认知，才能保证治疗的依从性，也能和医生一起，尽最大努力来提高生活质量。

　　南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授表示：“从临床医生的角度来看，《共识》的发布激动人心。现如今，涌现出越来越多针对晚期肺癌患者的治疗新手段，其终极目标只有两点，第一，不断延长患者生存时间，第二，延长患者生存时间的同时改善生活质量。幸运的是，基于目前研究的理想数据，有望实现ALK阳性患者通过合理全程管理获得理想的长生存。在长期服药过程中把控好药物副作用，提高患者的依从性，这是此次《共识》发布的重要目的。”

　　对于医生在临床实践中处理ALK-TKIs引起的特殊不良反应相应措施，西安交通大学第一附属医院姚煜教授表示：“临床上大约有40%接受洛拉替尼治疗的NSCLC患者会出现中枢神经系统(CNS)不良反应，包括癫痫的发作、意识的影响和认知功能的障碍。当患者出现这些反应时，应当及时为患者进行等级评估，对于I级或II级不良反应，可以通过减量或停药直至恢复至基线。中枢神经系统不良反应需要通过医生做多种鉴别，排除其它原因最终确诊是药物所引起，早期发现、早期减量、对症处理，方能让患者继续使用药物。”

　　随着越来越多的ALK-TKIs获批进入临床，不良反应的规范化管理变得越来越重要，也在临床实践中更具有挑战性。而《共识》的发布如同利刃出鞘，打破以往对不良反应的认知，推动ALK阳性患者慢病化管理。

　　湖南省肿瘤医院杨农教授表示：“临床诊疗过程中，选择用药时需要兼顾疗效、安全性、耐药后可以选择的方案，还有患者意愿等因素来综合决策。所以我认为未来规范化管理中国ALK-TKIs不良反应应该更加关注医生教育相关项目，让《共识》真正下基层，走进基层医院。目前国内许多地级市医院接受信息相对较慢，让更多基层医生真正学习并在临床中运用，这是非常有必要的。”

　　共识发布会结束前，针对未来在ALK领域的展望，吉林省肿瘤医院程颖教授重磅压轴总结道：“ALK通路药物研发和EGFR药物的研发并不一致。目前在国内已获批的ALK-TKIs在研究设计中进行了跟化疗或一代药物进行对比，而缺乏二、三代之间的横向比较，所以未来如何排兵布阵是重要的探索方向。同时，虽然针对ALK通路相关的耐药机制进行了探索，但还远远不够，如何通过药物互换来克服一、二、三代TKIs引起的耐药问题，还有待解决。目前临床会采用放疗、抗血管生成、化疗药物与ALK-TKIs相结合的方式来克服耐药。而ALK阳性肿瘤属于“冷肿瘤”，目前免疫治疗的研究进展较少，因此ALK领域未来还有很多路要走。”

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