ESMO 2023：凶险乳腺癌新克星抵达战场?|三阴性乳腺癌|

　　曾几何时，全球第一大癌症还是肺癌，可如今乳腺癌取代了其位置。世界卫生组织更是将每年10月定为“世界乳腺癌防治月”，又称“粉红丝带月”，而10月18日则被定为“世界乳腺癌宣传日”。

　　而在所有乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中恶性程度高的，约占所有乳腺癌的10-15%，因在临床治疗中严重缺乏有效的靶向药物，成了全球乳腺癌新药研发的竞争焦点。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会10月20日在西班牙马德里隆重开幕。本次大会多项三阴乳腺癌新研究成果亮相备受瞩目。

　　三阴乳腺癌热点速递

　　本届ESMO大会，多项针对早期三阴性及晚期/转移性三阴性乳腺癌研究都值得关注，涉及BEGONIA、KEYNOTE522、NeoTRIP、neoALTAL等研究。

　　HS-20089(B7-H4ADC)治疗晚期实体瘤患者的人体/1期试验研究：HS-20089是一种针对B7-H4的新型DAR-6ADC。研究者们进行了人体I期试验，以评估HS-20089在标准疗法难治的晚期实体瘤患者中的剂量限制毒性(DLT)、安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

　　在16例三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，观察到6例患者达到PR(缓解率：37.5%)，其中2例患者已确认达到PR，4例等待确认。在潜在目标治疗剂量(4.8mg/kg和5.8mg/kg)下，TNBC中观察到12例患者中有5例换着达到PR(缓解率：41.7%)。0.7mg/kg队列中达到PR的患者仍在接受治疗，治疗时间长为403天。

　　在既往的乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌中的研究进展非常少，这项研究基于B7-H4这个非常创新的靶点。HS-20089的有效率达到了37.5%，在三阴性乳腺癌中的有效率达到了41.7%，和戈沙妥珠单抗(SG)35%左右的有效率相比是有提升的，这也为三阴性乳腺癌这一难治性肿瘤提供了一个新的靶点。

　　在转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌难以开发重磅药物的情况下，这项研究的数据给了大家更多的信心，所以这项研究得以从简短口头报告调整到优先口头报告。

　　KEYNOTE-522研究5年EFS提高(LBA18)：既往KEYNOTE-522研究结果显示，在化疗基础上联合帕博利珠单抗用于早期TNBC患者，可带来具有统计学和临床意义的病理完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS)改善。

　　本次报道中位随访5年后的EFS更新结果，截至2023年3月23日，中位随访63.1个月，再一次确证了新辅助帕博利珠单抗联合化疗的持织获益，与对照组相比60个月EFS提高了9%。不论pCR结果如何，新辅助帕博利珠单抗+化疗并在术后序贯帕利珠单抗治疗辅助治疗，相比于新辅助单纯化疗，可持续为II-Ⅲ期TNBC患者带来EFS获益。

　　NeoTRIP研究EFS分析(LBA19)：该研究尝试在术前将阿替利珠单抗加入基于白蛋白紫杉醇/卡铂的新辅助化疗，NeoTRIP研究既往数据显示，在白蛋白紫杉醇/卡铂基础上加用阿替利珠单抗，可使高危TNBC女性患者的pCR在数值上略有提高(48.6%vs44.4%，P=0.48);在接受阿替利珠单抗治疗的PD-L1阳性患者中，pCR提高了7.6%。此前公布的pCR数据并未实现获益，本次大会上公布的EFS数据也未能实现获益，至于为何NeOTRIP研究失利还有待进一步探索。

　　NeoALTAL研究：这是一项安罗替尼联合紫杉类和洛铂新辅助治疗三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究，也是本次大会中国入选的关于TNBC一项研究。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已被证明对HER2阴性转移性乳腺癌有效，本项Ⅱ期研究旨在评估旨在评估安罗替尼联合紫杉类和洛铂新辅助治疗TNBC的疗效和安全性，根据大会公示的数据，安罗替尼联合化疗新辅助治疗早期TNBC患者具有可控的毒性和令人满意的抗肿瘤活性。

　　BEGONIA研究：这是一项Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)+度伐利尤单抗(D)用于不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)的一线(1L)治疗的研究，本次大会公布了Ib/II期BEGONIA研究的新结果。

　　截至2023年2月2日，62例患者接受了Dato-DXd+D治疗(29例正在进行中)。中位随访时间为11.7个月(2-20个月)。患者年龄中位数为53岁;60%有内脏转移;87%有PD-L1低表达。ORR为79%;其中6例(10%)患者完全应答，43例(69%)部分应答。中位DoR为15.5天。中位PFS为13.8个月。在1La/mTNBC患者中，Dato-DXd联合D继续显示出可控的安全性和高持久应答率，值得进一步探索与研究。

　　乳腺癌药物分类：TNBC型凶险

　　乳腺癌类型的不同，癌细胞杀伤力则大大不同，目前，乳腺癌的分型主要有两大类方法，一是病理分型，二是分子分型。

　　乳腺癌的病理类型很多，根据癌细胞对周围组织的侵犯程度和远处转移的可能性大小，大体上可以将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌等。

　　由于对病理类型相同的乳腺癌患者采取同样的治疗方案,治疗的敏感性和效果也有明显的差别，所以传统的病理分型已经不能满足乳腺癌的临床诊疗需求。事实上，乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，因此对每一个乳腺癌患者进行检测，根据肿瘤组织中受体分子的表达状态，确定其乳腺癌的分子分型。

　　按照分子分型，乳腺癌可分为HR+/HER2-，HER2+(HR+/HR-)及TNBC(三阴性乳腺癌)三种类型。其中HR+/HER2-型普遍，在所有乳腺癌患者中占比约70%;HER2+(HR+/HR-)型的人群占比约为12~20%;TNBC型的人群占比约为15%。

　　在这三种乳腺癌中，TNBC型是凶险的乳腺癌亚型。病理报告中，免疫组化结果显示雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER2)都是阴性时，即可判定为三阴性乳腺癌。

　　与其他亚型相比，TNBC型的肿瘤异质性强、突变频率和复发率高，发病机制复杂，细胞分化差、具有高度侵袭性，癌细胞容易通过血液或淋巴转移到身体其他部位，而且转移的器官往往是重要的脏器，如肺、肝、脑等。

　　在现代医学技术发达的今天，大部分乳腺癌都可以被治愈，但唯独TNBC患者的治疗和生存情况依旧堪忧。TNBC型患者治疗选择有限，晚期TNBC的治疗一直以化疗为主，但容易产生耐药性，疗效差，疗效不尽如人意，同时，由于TNBC对内分泌治疗、HER2靶向治疗均无效，缺乏特异性治疗靶点，是乳腺癌药物领域难以突破的“瓶颈”。

　　三阴性乳腺癌新兴疗法

　　美国癌症中心数据显示，早期三阴性乳腺癌的5年生存率可达91%，一旦进展到晚期，患者的5年生存率仅有12%。在过去，复发、难治性转移性晚期三阴性乳腺癌，是块非常难啃的骨头，即便化疗，有效治疗持续时长也特别短，往往1-2个月就耐药，因此晚期TNBC急需更好的药物出现，随着研发的深入，三阴性乳腺癌的靶向治疗、免疫治疗陆续登场。

　　PARP抑制剂打破TNBC传统治疗格局。

　　在TNBC患者中，约有15%～25%的患者存在BRCA1/2基因突变。

　　PARP是DNA单链损伤修复的关键酶，对于存在BRCA1/2突变的患者，PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性及增加PARP-DNA复合物的形成，导致BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞自身修复障碍，并诱发肿瘤细胞的凋亡，所以PARP抑制剂对治疗BRCA突变型乳腺癌有一定疗效。有研究显示，PARP抑制剂奥拉帕利用于治疗BRCA1/2突变晚期TNBC，患者无进展生存期得到明显延长，客观缓解率也得到提高。

　　PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利已被FDA正式批准，用于携带BRCA突变、HER2阴性晚期/转移性乳腺癌患者的临床治疗。

　　ADC开创晚期三阴性乳腺癌里程碑疗法

　　目前治疗TNBC的ADC药物主要分为Trop-2靶点和HER2靶点。

　　首先TNBC患者的Trop-2表达率高达90%，目前已上市治疗TNBC的ADC药物主要为针对?三阴性乳腺癌全人群的Trop-2靶点ADC。

　　2020年4月，FDA加速批准戈沙妥珠单抗用于既往已接受过≥2线治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者。戈沙妥珠单抗是一款同类的靶向Trop-2ADC，这是一种在许多类型肿瘤(包括超过90%的乳腺癌和膀胱癌)中均过度表达的细胞表面抗原。

　　Trodelvy在肿瘤控制时长(无进展生存期)上，达到了将近6个月，比对照组的化疗提高了3倍以上。同时，患者的总生存期也从6.7个月提升至12.1个月;有效率方面，Trodelvy也达到了普通化疗的7倍(35%和5%)。

　　戈沙妥珠单抗的出现，转移性和难治性的晚期三阴性乳腺癌终于有了较好的靶向用药方案。

　　其次，三阴性乳腺癌中少部分HER2低表达患者(占比约35%)可选HER2靶点ADC药物，过往HER2低表达患者认为其无法从抗HER2靶向治疗中获益，更多地是参照TNBC来治疗。

　　第一三共的ADC“神药”DS-8201也通过其对HER2低表达肿瘤的优异疗效，不仅在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中显示出可靠的抗肿瘤活性，相较于化疗，DS-8201还可改善HER2低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，可将一部分三阴性乳腺癌患者纳入适用范围。

　　PD-1/PD-L1免疫治疗丰富TNBC治疗

　　除Trop-2靶点，研究人员发现，约20%的TNBC患者也会表达PD-L1，干扰免疫细胞对肿瘤的识别能力。与其他分子亚型相比，TNBC是适合免疫治疗的亚型。

　　PD-1/PD-L1单抗属于免疫检测点抑制剂，是一种抗体类的肿瘤免疫药物。人体的T细胞就是参与消灭癌细胞“的黄金斗士”，PD-1/PD-L1单抗能增强体内免疫细胞T细胞对肿瘤细胞的识别，从而达到杀灭肿瘤的作用。

　　2019年3月,FDA就加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性TNBC患者。在PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌患者中。阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇总生存期(OS)比对照组延长了7个月，这是获批在三阴性乳腺癌的免疫疗法。

　　在免疫治疗领域，人们一直对其他PD-1类药进行积极的探索和研究。2020年11月，FDA批准了PD-1单抗帕博利珠单抗新的适应症，用于联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。

　　帕博利珠单抗在早期三阴性乳腺癌和晚期三阴性乳腺癌中都有亮眼的表现，对于以前未治疗的非转移性三阴性乳腺癌，新辅助帕博利珠单抗单抗联合化疗后再辅助帕博利珠单抗单抗具有强大的治疗获益;另外，在KEYNOTE-355Ⅲ期研究中，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗(chemo)对既往未经治疗的局部复发、不能手术或出现转移的肿瘤表达PD-L1且CPS≥10的TNBC患者的OS和PFS有统计学意义的改善。

　　2021年7月，FDA再次批准了帕博利珠单抗联合化疗用于TNCB的新辅助治疗，术后继续使用帕博利珠单抗单药作为辅助治疗。

　　免疫治疗在三阴性乳腺癌领域正成为炙手可热的研究方向。此外，PI3K/AKT/mTOR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、Notch抑制剂等靶向药物在三阴性乳腺癌领域的研发逐渐打开。

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