2019年1月14日，纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg (“低剂量”)方案已获欧盟委员会批准，用于中高危晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。这是首个获欧盟批准针对该类患者的免疫肿瘤(I-O)联合治疗方案。

　　肾细胞癌(RCC)是成人最常见的肾脏癌症类型，全球年死亡人数超过14万。其中，肾透明细胞癌是肾细胞癌中最常见的类型，约占肾细胞癌患者总数的80%到90%。肾细胞癌的男性患者约为女性患者的两倍，以北美和欧洲地区的发病率为最高。在全球，已诊断的晚期或转移性肾癌的5年生存率为8%。

　　“目前，不足50%转移性肾细胞癌患者的生存期能够超过两年，且几乎未见完全缓解案例，这些现状凸显了患者对肾细胞癌新疗法的迫切需求。”法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所(Gustave Roussy)泌尿生殖肿瘤委员会前主席、医学博士Bernard Escudier表示：“此次获批为欧盟患者提供了新的一线治疗选择。相较于舒尼替尼，这一免疫肿瘤(I-O)联合治疗方案的完全缓解率接近10%，总体生存率(OS)获得显著提高，且有更低的3级和4级不良反应。”

　　此次获批是基于CheckMate-214 III期临床研究的结果。CheckMate-214是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗3 mg/kg 联合伊匹木单抗1 mg/kg对比舒尼替尼用于初治晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗情况。

　　CTLA-4是T细胞活化的负调控因子，可以抑制T细胞功能。因此研究者通过阻断CTLA-4与其配体的相互作用，从而活化及增殖T细胞来杀伤肿瘤。另一方面，PD-1单抗可以通过阻断肿瘤细胞诱导的T细胞凋亡，来恢复T细胞的杀伤能力。两药联用时，在CTLA-4单抗储备免疫大军后，PD-1单抗有效的调动起免疫大军对肿瘤组织进行破坏，达到完美的配合。

　　CheckMate-214研究应用现代国际迁移数据库联盟风险模型将患者分为高，中等和低风险组。在中高危研究人群中，425例患者接受纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗3 mg/kg，每2周1次。422例患者接受舒尼替尼50mg治疗，每日1次，持续4周，休息2周后再继续下一周期。

　　该试验的复合主要疗效终点为中高危患者的总生存期，客观缓解率(完全缓解+部分缓解)和独立影像检查委员会(IRRC)确定的无进展生存期。该试验未考虑研究患者的PD-L1状态。该试验在按计划进行的中期分析后提前终止。

　　分析显示，纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗可显著提高OS。与目前的标准治疗方案舒尼替尼相比，中高危患者的死亡风险降低了37%(HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; p<0.0001)。无论PD-L1表达水平如何，均观察到OS获益。

　　截止到目前，接受纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗患者组的中位总生存期尚未达到(95% CI: 28.2个月到不可评估[NE])，而舒尼替尼治疗患者组的中位总生存期为25.9个月。

　　与此同时，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗方案还显示出了更高的客观缓解率，达到41.6%(95% CI: 36.9 to 46.5; p<0.0001; n=177/425)，舒尼替尼为26.5%(95% CI: 22.4 to 31.0; n=112/422)。纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗组的完全缓解率为9.4%，舒尼替尼组为1.2%。

　　在应答患者中，接受纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗患者的中位缓解时间尚未达到(95% CI: 21.8个月到NE)，舒尼替尼组为18.2个月(95% CI: 14.8个月到NE)。

　　此外，纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗相比于舒尼替尼治疗，所发生的3或4级不良事件更少(65% vs 76%)。

　　注：

　　?纳武利尤单抗(nivolumab)在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

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