虽然机体需要强大的免疫反应来对抗感染，但免疫系统也必须控制这种反应的强度，以免对健康组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士团队已经发现了许多被免疫系统用来“缓和”免疫反应的分子。不过，尽管这些被称为“负性检查点调节因子”的分子通常是有益的，能够通过调节T细胞对自身抗原的免疫反应来限制自身免疫的发展，但它们也会像“刹车”一样限制免疫系统对癌细胞的攻击。VISTA就是这类负性检查点调节因子中的一种, 在癌症免疫抑制中起着关键作用。

　　VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发现的其它在活化的T淋巴细胞上表达的负性检查点调节因子不同，VISTA是一种在na?ve T淋巴细胞上表达的抑制性受体。先前已有证据表明，敲除VISTA基因会大大上调T细胞介导的抗肿瘤免疫力。

　　来源：Science

　　在1月17日最新发表于Science杂志上的一项研究中，Noelle博士团队进一步调查了VISTA在维持na?ve T细胞沉默和耐受方面的功能[1]。

　　VISTA缺失导致在转录和表观遗传水平na?ve T细胞沉默表型降低(来源：Science)

　　研究发现，VISTA的基因缺失会导致na?ve T细胞亚群的重新分布：沉默(不活动)亚群显著减少，记忆样激活T细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA表达的情况下，na?ve T细胞在表观遗传和转录水平表现为会对T细胞受体和细胞因子刺激产生更强的响应。VISTA基因缺失或用抗体阻断VISTA会导致抗原特异性T细胞显著扩增以及耐受性降低。不过，在炎症条件下，VISTA在抗原特异性T细胞上的表达降低，其限制 na?ve T细胞响应的能力会消失。研究者们认为，这些发现表明，VISTA是na?ve T细胞一个独特的负性检查点受体。

　　Noelle博士表示，VISTA可能是调节癌症和自身免疫性疾病中免疫反应一个有价值的靶点。就像其它负性检查点调节因子一样，在癌症中阻断VISTA可能会增强宿主产生抗肿瘤特异性免疫反应的能力。

　　事实上，目前，已有靶向VISTA的药物进入临床研究阶段，如CA-170。

　　CA-170是一款选择性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子双重拮抗剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞功能的有效抑制因子。先前已有动物研究表明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的联合阻断可改善某些肿瘤模型中的抗肿瘤反应[2]。临床前数据显示，CA-170在多种肿瘤模型中表现出了类似PD-1或VISTA抗体的抗肿瘤作用，且毒理学研究证明其是安全的。

　　2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究，在约240例非鳞状非小细胞肺癌(nsNSCLC)患者中评估CA-170联合放化疗的疗效。去年，Aurigene曾在EMSO上发表CA-170治疗多种类型肿瘤(包括nsNSCLC)患者的IIa期“篮子研究”的临床数据。研究结果显示，与各种PD -1/PD-L1抗体相比，CA-170在nsNSCLC患者中显示出了良好的安全性和有效性。数据支持CA-170有可能成为nsNSCLC的治疗选择。

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