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　　昨天Mirati在EORTC-NCI-AACR年会公布了其Kras抑制剂的进展。G12C变异亚型抑制剂adagrasib在非小细胞肺癌一二期临床产生45%应答率，比现在领先的安进同类药物sotorasib(AMG510)在类似试验的35%应答率略高。但有人指出Mirati的ORR是可分析人群、而安进用的是所有参加试验人群，如果用全部人群计算adagrasib的应答率为33%、与sotorasib几乎一样。Adagrasib虽然在另一个主要G12C变异实体瘤CRC的应答率也很低(17%)，但比sotorasib的7%略高，而且胰腺癌、卵巢癌、胆管癌各有一例应答，所以可能确实略胜一筹。Mirati也公布了G12D变异亚型MRTX1133的临床前数据，至少小鼠肿瘤控制活性非常好。今天Mirati上扬10%、而安进基本没动。

　　药源解析

　　Kras是最著名的致癌基因之一，~30%的肿瘤有Kras变异。但因为这个酶的活性结合腔极性较大、而且内源性配体GTP结合力超强，所以一直是个不可成药靶点。后来意外发现一个别构结合腔、加上G12C的巯基可以用来形成共价键，现在已有Mirati和安进两个Kras抑制剂进入临床。虽然几个月前有人做空这个靶点，但Mirati股票一路飙升。而且sotorasib数据好的时候大家认为kras水涨船高、数据不好的时候认为Adagrasib会一枝独秀，所以Mirati没怎么跌过。Revolution也有一个Kras接近临床，今天刚刚与AZN达成合作协议。另外这条通路上游的SHP2抑制剂近几年也有重要突破，可能与Kras抑制剂联手控制这条通路失控的肿瘤。

　　古人云盛名之下其实难副，征服Kras在Kras不可成药时代是业界梦寐以求的梦想，但现在有了抑制剂效果到底多大却不一定令业界满意。现在有一点早期临床数据的adagrasib和sotorasib主要在肺癌有效，在另一个主要G12C变异的CRC效果非常一般。应答时间持久性也不算惊艳，sotorasib在肺癌的PFS为6.9个月。Adagrasib似乎略长、但也伴随更多副作用，其中一个叫做Qt延长的副作用是制药界不愿染指的性质。Qt延长可能引起一种叫做尖端扭转型室性心动过速的罕见毒性反应，已有多个药物因为这个问题撤市。但晚期肿瘤一般可以忍受更多副作用，三代EGFR抑制剂Tagrisso和ALK抑制剂Xalkori虽然也有这个副作用但仍是大型产品。

　　Kras这样一个追逃多年的致癌基因被控制疗效也不算惊人有几个原因。一是虽然Kras在很多肿瘤变异、但这不等于Kras变异肿瘤都把Kras当作山大王，事实上siRNA实验证明至少有1/3的Kras变异肿瘤离开Kras照样无法无天。二是直接杀伤肿瘤在肿瘤复杂的生存环境中一般只能短暂控制肿瘤增长，除了CML这样单基因驱动肿瘤极少有直接杀伤肿瘤的药物可以有长期疗效、尤其是实体瘤，真正在实体瘤可以有长期应答的是PD-1药物这样破坏肿瘤组织环境的药物。另外肿瘤每一轮用药都重组一次，而每一轮用药后肿瘤都变得更加乖戾，二线、三线的肿瘤与刚出江湖时已经不是同一个疾病。

　　还有一个更大的不确定性是这些早期疗效到底对患者有多大帮助。据专家估计adagrasib 和sotorasib都可能根据现在的ORR数据上市，肺癌药物的ORR与PFS也关联很密切。但5年前FDA分析2003-2013年间非小细胞肺癌药物的12，567人临床数据发现ORR和PFS都无法预测肺癌患者总生存期。虽然肿瘤药物开发一般是特异性瞄准肿瘤某个软肋、但这个主打机理通常只是临床疗效的一部分， 95%进入临床药物无法上市说明多数成功药物的真实身份非常复杂。随着对传统化疗药物机理的深挖、即使有些被认为是有勇无谋的鲁莽药物其实也足智多谋，更多疗效来自在组织水平对肿瘤的控制。虽然很多药物开始于对肿瘤细胞的单个杀伤，但大浪淘沙之后站住脚的药物如紫杉醇其实有很多暗藏武功。没经过这样严格残酷的筛选，即使关闭kras这样关键的蛋白到底对患者有多大帮助也很难预测。

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