奥希替尼联合赛沃替尼的异质性耐药机制
赛沃替尼(Savolitinib,原名Volitinib沃利替尼)是一种TYPEIb型高选择性口服小分子MET抑制剂。《JTOClinicalandResearchReports》杂志在2021年4月30日在线刊登了奥希替尼联合赛沃替尼的异质性耐药机制。
3例研究对象来自TATTON研究中韩国队列,治疗过程均为一代EGFRTKI→三代EGFRTKI→奥希替尼+赛沃替尼。治疗前后肿瘤组织穿刺活检,测序平台为IlluminaNovaSeq6000系统,全外显子测序(WEL),覆盖1000个肿瘤相关外显子,测序深度150X;MET扩增的确认使用银增强染色原位杂交(SISH)方法,阳性标准为MET拷贝数≥5或MET-CEP7≥2。
※患者1
1位50岁女性于2015年1月确诊为晚期肺腺癌,EGFRDel19突变,一线治疗为吉非替尼(6个月),二线治疗为培美曲塞联合顺铂(8个月),进展时网膜病灶检出EGFRT790M和GNASP553H突变,三线治疗为奥希替尼(23个月)。
奥希替尼耐药后,活检右上肺肿瘤组织显示肺鳞癌转化,MET扩增,PRKAR1AR352Q突变。四线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼,部分缓解,但在6个月后再次进展,胸膜转移病灶的基因检测结果为MET扩增(拷贝数继续增加),METD1246N突变,HER2L1152M突变,HER2扩增(拷贝数从2增加到3),KDM5CW622L和NFATC2E465K突变。
METD1246N突变是赛沃替尼的耐药突变,HER2L1152M突变和HER2扩增亦是这位患者的潜在耐药机制。
※患者2
1位61岁男性晚期NSCLC,EGFRDel19突变,一线治疗为吉非替尼(9个月)。二线治疗为Lazertinib(4个月),进展时检出MET扩增。三线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼,肿瘤直径缩小23.9%,评估为疾病稳定,6个月后右上肺原发病灶进展。
基因检测结果为METY1230C和PIK3CAH1047R突变,CCNE1,CCND1,CDK6和EGFR扩增。
METY1230C突变是赛沃替尼的耐药突变。动物试验显示奥希替尼联合BKM120(一种PIK3CA抑制剂)可以克服PIK3CAH1047R突变。
※患者3
1位57岁女性于2015年底确诊为晚期NSCLC,EGFRDel19突变,一线治疗为吉非替尼(14个月),进展进检出T790M突变。二线治疗为奥希替尼(11个月),进展时检出MET扩增,三线治疗为奥希替尼联合赛沃替尼,目标病灶完全缓解。17个月后,疾病进展,腋部淋巴结转移的基因检测结果为MET扩增(拷贝数继续增加),METD1246N突变。
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