PD-1/PD-L1抑制剂无疑是NSCLC免疫治疗的关键，在标准治疗中免疫检查点抑制剂(ICI)显著延长了晚期NSCLC患者的OS。然而，ICIs由于非特异性免疫激活会导致免疫相关不良事件发生，这与ICIs的作用机制相关。免疫细胞在攻击肿瘤细胞的同时，也促使免疫系统攻击正常组织器官。引发的IrAEs几乎累及身体的各个器官，最常见的是皮肤、胃肠道、肺和内分泌。尽管具有良好的临床疗效，但在临床治疗中，irAEs的发展极大地限制了ICIs在许多癌症患者中的应用。

　　01、免疫不良反应并不是一无是处，它意味着ICI更好的疗效

　　然而，irAEs的出现并非坏事，相关研究表明，在晚期恶性肿瘤（包括非小细胞肺癌）中irAEs可能与ICI更好的疗效相关。近日，发表在JAMA上的一项研究对3项（IMpower130、IMpower132和IMpower150）Ⅲ期随机临床研究进行了汇总分析，旨在评估irAE与阿替利珠单抗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中疗效之间的关联[1]。

　　在IMpower130研究中，患者以2:1的比例随机分配接受阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇治疗，或单独接受化疗，随后接受阿替利珠单抗维持治疗或最佳支持治疗。

　　此外，IMpower132试验的研究人员以1:1的比例随机分配患者接受阿替利珠单抗加顺铂或卡铂加培美曲塞或单独化疗，随后维持治疗由培美曲塞加或不加阿替利珠单抗组成。

　　最后，在IMpower150研究中，患者按照1:1:1的比例分配接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇；阿替利珠单抗加卡铂和紫杉醇；或贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇联合阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、阿替利珠单抗或贝伐珠单抗维持治疗。

　　分析结果显示：在阿替利珠单抗组的753名（48%）患者和对照组的289名（32%）患者中发生了任何级别的irAE，大部分患者属于1级或2级，阿替利珠单抗组174名(11%)患者和对照组中45名(5%)患者发生了3至5级irAE，阿替利珠单抗组与对照组相比，最常见的irAE是皮疹、肝炎和甲状腺功能减退症。

　　在阿替利珠单抗组中，irAEs患者的中位OS为25.7（95%CI，23.9-29.1）个月，而没有irAEs的患者为13.0(95%CI，11.7-13.9)个月。在对照组中，irAE患者与无irAE患者的中位OS分别为20.2和12.8个月。

　　阿替利珠单抗组中，在不调整irAE发病日期的情况下，irAE患者确认的ORR为61%（95%CI，58%-65%），而没有irAE的患者为37%（95%CI，34%-41%）；在对照组中，确认的ORR分别为42%（95%CI，36%-48%）和34%（95%CI，30%-38%）。在阿替利珠单抗组中，有和没有irAE患者的中位反应时间分别为1.7(范围，1.1-29.7)和1.7(范围，1.0-27.1)个月；在对照组中，中位反应时间分别为1.6(范围，1.1-11.3)和1.5(范围，1.1-13.4)个月。

　　02、不良反应越严重，效果越好？

　　在含阿替利珠单抗组的所有标志性亚组中，具有1级或2级irAE的患者的中位OS比具有3至5级irAE和无irAE的患者更长。

　　在1个月的里程碑中，患有1级或2级irAE和3至5级irAE的患者（分别与没有irAE的患者相比）的OS的HR分别为0.78(95%CI，0.65-0.94)和1.25(95%CI，0.90-1.72)；在3个月亚组中分别为0.74（95%CI，0.63-0.87）和1.23（95%CI，0.93-1.64）；在6个月亚组中分别为0.77（95%CI，0.65-0.90）和1.1（95%CI，0.81-1.42）；在12个月亚组中为0.72（95%CI，0.59-0.89）和0.87(95%CI，0.61-1.25)。在1、3和6个月的亚组中，没有irAE的患者的OS比有3至5级irAE的患者长，但在12个月的亚组中则不然。

　　然而，也有人提出，由于irAEs是由自身反应性T细胞的激活引起的，理论上发生严重irAEs患者的T细胞对ICIs更敏感，这可能导致高级别irAE比低级别irAE患者有更好的疗效。

　　在一项回顾性研究中[2]，研究人员对290名晚期癌症患者的电子病历进行了审查，所有患者都接受了至少一种免疫治疗药物，其中98名患者(34%)报告了irAE，?部分为1级或2级，15名(5.2%)患者报告了3级或4级irAE并通过适当的干预得到解决。

　　与无irAEs的患者相?，≥3级irAEs患者的总体反应率（ORR；CR+PR）、疾病控制率（DCR；CR+PR+SD）和TTP显著提高。≥3级irAE患者的ORR为25%，与没有≥3级的患者ORR为6%。此外，Kaplan-Meier估计的TTP在≥3级irAE的患者中明显更长。有≥3级irAE的患者的中位TTP估计为30周，?未发生≥3级irAE的患者为10周。≥3级irAE患者的中位OS为15个月，相?之下未发生≥3级irAE患者中位OS为8个月。

　　目前并没有准确的证据表明irAEs的严重程度与OS获益之间的关联。因为较少的患者存在具有3级或更高级别的irAE，所以无法有足够的证据验证其相关性。并且严重的irAEs可能危及患者生命，用糖皮质激素治疗就会抑制ICI的作用，促进肿瘤生长。因此，很难准确评估肿瘤反应。

　　03、治疗irAE对生存获益有影响吗？

　　既往数据表明，使?全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂（例如抗肿瘤坏死因?α(anti-TNFα)）来治疗irAE并不会否定免疫治疗剂带来的临床活性或生存获益。

　　在一项针对298名接受标准剂量ipilimumab治疗的?色素瘤患者的回顾性研究中[3]，85%的患者经历了任何级别的irAE。其中分别有91、20和1名患者中观察到3、4和5级irAE。

　　尽管三分之一的患者需要全身皮质类固醇治疗，10%的患者需要抗TNFα免疫抑制，但根据给予患者全身性皮质类固醇治疗irAE进行分层时，显示OS或TTF没有差异。

　　在上述研究[2]中，80%≥3级irAE的患者需要全身性皮质类固醇治疗，然而所有患者的治疗反应仍在持续。因此，明智地使?免疫抑制剂和支持性措施不仅有助于解决irAE，还有助于患者在治疗中坚持更长时间并获得临床益处。

　　04、总结

　　总之，免疫疗法（尤其是检查点抑制剂）的独特毒性就像一把双刃剑。如果不及时积极地治疗，irAE可能会危及生命。矛盾的是，irAEs与治疗结果的改善有关，暗示着活跃的免疫状态。因此，irAE的管理对医生提出了挑战。随着近年来免疫治疗药物在临床中的使?越来越多，提高认识和早期识别对于有效管理irAE和改善治疗结果是必要的。新出现的数据表明，症状负担的变化通常作为毒性的早期指标。因此，迫切需要结合患者报告的症状、开发生物标志物来识别有irAE风险的患者，以及在?型前瞻性研究中验证irAE与免疫治疗药物改善治疗结果之间的关联。

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