免疫治疗，尤其是PD-1抗体类药物，是本世纪肺癌治疗领域的重大突破。目前肺癌免疫治疗的临床研究，数据最多的主要是晚期肺癌，不少晚期患者获得了良好效果，有的患者甚至实现了临床治愈！相比而言，以手术为主要治疗策略的早中期患者能不能从免疫治疗中获益呢？本次AACR大会上给我们交出了令人惊喜的答卷！

　　01、Ⅲ期肺癌患者有望实现治愈！

　　近日刚结束的AACR大会上，AEGEAN研究正式公布了“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期分析结果[4]。

　　在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月（数据截至2022年11月10日），针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，相比对照组的中位EFS25.9个月，新辅助免疫治疗的实验组有显著的EFS获益趋势，24个月的EFS率达到了63.3%（对照组为52.4%）。

　　值得注意的是，无论参与研究的NSCLC患者PD-L1表达水平如何，都能观察到EFS获益。并且只要是新辅助免疫治疗，新辅助不同铂类化疗并不影响EFS获益。

　　除EFS表现亮眼外，试验组的pCR率（完全缓解率）和MPR率（病理缓解率）也显著高于对照组。试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%；MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%。

　　在安全性方面，试验组与对照组两组之间常见不良反应发生率相似，与既往已知不良反应谱一致。这表明，新辅助免疫是安全可控的，总体耐受性良好。

　　此次公布的AEGEAN研究分析数据表明，新辅助免疫治疗能让II-IIIB期可手术的肺癌患者EFS、pCR更上一层楼，并非只让患者“延迟复发”，而是实现真正的“治愈”；安全性数据也表明，新辅助免疫治疗能为肺癌患者的术后保驾护航。

　　早在几年前科学家们就针对新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗展开了研究，但遗憾的是，未深入研究从围术期治疗来看，新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用是否可行，是否会进一步提高患者预后，此次AEGEAN研究填补了这一缺憾做出了进一步的探索。

　　02、新辅助免疫治疗，达到“降期”甚至“治愈”

　　早在2014年，约翰霍普金斯大学的Forde教授发起一项研究，将PD-1抑制剂O药（纳武单抗）应用于可切除的非小细胞肺癌患者。

　　其中一位患者在手术前就接受了O药（纳武利尤单抗）治疗。用药后，肺癌原发灶发生了巨大的改变[1]：

　　不仅“肿瘤”的样子发生了巨大的改变，已经不像一个实体肿瘤了。

　　更神奇的是，随后进行手术把“肿瘤”取出来在显微镜下一看，之前奇形怪状的肿瘤细胞都不见了！转而被大量免疫炎性细胞取代：

　　原则上免疫治疗应该在术前进行

　　有手术机会的早中期患者使用PD-1免疫治疗，根据手术的时序关系可分为两种方案：

　　新辅助疗法：手术前进行

　　辅助疗法：手术后进行

　　术前用药对于早中期患者来说并不意外，理论上还有优势。这是因为，相比术后再用，术前免疫治疗有一个很大的优势，那就是——肿瘤本身还在！

　　免疫疗法的理论基础就在于——对肿瘤细胞癌抗原的有效识别。术前肿瘤本身还在，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷，激活“跃跃欲试”的免疫细胞，让免疫细胞们明确自己的作用目标。即使术后还残留了一些癌细胞，训练有素的免疫细胞还是能帮助身体“清理欲孽”。

　　反过来，如果先做手术，残余的癌细胞载量显著下降了，癌抗原的识别与免疫细胞的激活效应就“大打折扣”了。

　　从药物安全的角度讲，术前免疫治疗还有一个重要优点，那就是没有手术的打击，患者对免疫药物的耐受性更强，更不容易出现药物不良反应。咱们就更有机会顺利完成规范治疗。

　　03、“主要病理缓解率”，更能说明新辅助免疫治疗的有效性

　　理论归理论，临床上要确保一个治疗方案是切实有效的，既不能光靠理论猜想，也不能只看单个病例。还需要设计严谨的临床试验来予以佐证。

　　咱们上面提到的Forde教授，经过了两年的深入研究，他们在权威期刊《新英格兰医学杂志》更新了研究成果。21名患者术前接受两周期的O药治疗（3mg/kg），每2周注射一次，首次治疗后的第4周进行手术。

　　绝大多数患者（20名）实现了肿瘤的完整切除，主要病理缓解率（MPR）达到45%，而且，七成以上的患者在一年半里未出现复发[1]。

　　熟悉临床研究的觅友一定会奇怪，这个“主要病理缓解率”（MPR）是什么？为什么不用“客观缓解率”（ORR）这个大家比较熟悉的指标呢？

　　原来，“客观响应率（ORR）”描述的是用药后出现肿瘤缩小这部分患者的比例。ORR是描述常规化疗药和靶向药有效性的重要指标，可在免疫治疗方面就不太好使了。因为这些药物是直接针对癌细胞的，一旦起效，肿瘤就会缩小。

　　免疫治疗则是通过激活免疫细胞的方式“剿灭”癌细胞，肿瘤细胞被增多的免疫细胞所替代。光看CT的话，“肿瘤”可能不仅没缩小，可能还会变大，产生一种疾病发生“进展”的错觉。

　　影像学判断ORR不好使了，医生们只好通过显微镜来判断疗效。通过病理医生在手术切除的“肿瘤组织”里寻找残存的癌细胞，如果没发现肿瘤细胞，或者肿瘤细胞数＜10%，就视为主要病理缓解。

　　临床研究NEOSTAR证实了MPR比ORR更有意义。在达到“主要病理缓解”（MPR）的患者中，仅60%在影像上看起来原发灶“缩小”了，“客观响应率”（ORR）会严重低估免疫治疗的效果。

　　04、早中期肺癌占比较高，临床治疗前景广阔

　　根据中国抗癌协会发布的“2021中国肺癌患者生存质量白皮书”的相关数据，处于早中期的肺癌患者占全体受访者的大部分（51.4%）。

　　虽然早中期患者是肺癌群体里的重要组成部分，可是他们却不是目前许多新型治疗方案的适应症人群。

　　这部分患者的临床预后明显要好于晚期。但是，仍有不少患者，尤其是ⅢB期肺癌，由于存在局部进展等情况失去了手术机会，只能坐等疾病进展。

　　从治疗角度来看，Ⅲ期和Ⅳ期患者的治疗目的是不同的。IV期肺癌治愈（CR）可能性低，主要是延长生存期和改善生活质量。III期肺癌则有较大可能性实现治愈。

　　中国科学院大学附属肿瘤医院常务副院长陈明教授就曾提到，国内对肺癌治疗现状存在很大的误区，临床上常常把局部晚期（Ⅲ期肺癌）当成晚期（IV期）肺癌治疗。

　　目前，已有部分NSCLCⅢB期觅友接受了新辅助免疫治疗，实现了有效“降期”，使他们获得手术机会，从而增加治愈可能。

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