最近在美国癌症研究协会（AACR）2023年年会上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究报道了一个好消息：使用目前已批准用于治疗卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的靶向药PARP抑制剂和ATR抑制剂的组合治疗方案，对于具有基因修复缺陷的患者展现出了一定的治疗效果。

　　更值得欣喜的是，该组合治疗方案对于之前使用过PARP抑制剂或铂类疗法而出现耐药的肿瘤患者也显示出了抗肿瘤的活性。

　　组合治疗包括哪两种药？

　　PARP抑制剂被用于存在体细胞或胚细胞BRCA基因突变或者同源重组修复缺陷的肿瘤。目前，已批准使用的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕尼等，这些药物可以让卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌，甚至胰腺癌患者获益。

　　相比之下，ATR抑制剂卡蒙塞替尼（Camonsertib）大家可能比较陌生。卡蒙塞替尼是一种口服的小分子靶向药，靶向ATR基因，该药目前还未获批上市，代号为RP-3500，中文名为卡蒙塞替尼，由RepareTherapeutics研发，目前与罗氏合作研发。

　　如上图所示，癌细胞可以通过相应的机制产生对PARP抑制剂的耐药性。然而，ATR靶向药可以抑制这个通路，导致癌细胞死亡。

　　两药组合逆转耐药

　　在之前的动物模型研究中，研究者们已经验证了药物组合的治疗潜力。每周小鼠联合使用两种药物，有的一起使用，有的分开使用，结果表明，一起联合使用的效果更好（下图红色框线标注）。

　　动物模型证实联合用药的治疗效果

　　基于这项动物研究，研究者们开展了ATTACC临床试验，这是一项多中心、开放标签的1B/2期剂量递增的临床试验。

　　107名肿瘤患者参加了该研究，这些患者中BRCA基因突变或同源重组修复缺陷，其中许多患者曾经使用过PARP抑制剂并出现了耐药。

　　根据AACR年会所报道的数据，不论患者的基因突变背景如何，也不论患者是否使用过PARP靶向药或铂类化疗耐药，卡蒙塞替尼联合PARP抑制剂可治疗多种肿瘤，总体临床获益率（CBR）为48%，对铂类耐药的患者治疗应答率（ORR）为12%，CBR为49%，这个数据与非铂类化疗耐药的患者相似（ORR为13%，CBR为46%）。

　　卡蒙塞替尼联合PARP抑制剂的治疗效果

　　对于19名卵巢癌患者而言，这种治疗组合的效果更加惊喜。总体治疗应答率为32%，总体临床获益率（CBR）为58%，中位无进展生存期为7个月，其中有9名患者治疗时间超过了16周，并仍在使用该疗法进行治疗。

　　讨论和启发

　　在这个临床试验中，研究人员利用血液循环肿瘤DNA（ctDNA）来确定患者是否获益，同时也可以通过一些肿瘤标志物来确定获益情况。

　　对于很多经过PARP抑制剂治疗后出现耐药的患者来说，这个治疗组合提供了缓冲机会，可以等待更好的治疗方案的出现，以获得更长的生存时间。至于这种治疗组合是否可以进行剂量调整以进一步延长生存时间，我们需要进一步的研究。

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