Adagrasib目前正在KRYSTAL-1中进行评估，这是一项I/II期多重扩增队列试验，研究对象是含有KRASG12C突变的晚期实体肿瘤患者。这项试验其他队列报告的数据表明，adagasib在先前治疗过的KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者中具有临床活性和耐受性。基于这些数据，美国食品和药物管理局（FDA）于2022年12月加速批准adagasib治疗KRASG12C突变的NSCLC。FDA还批准了adagasib联合西妥昔单抗用于治疗KRASG12C突变的CRC患者。

　　此外，KRYSTAL-1II期研究，评估了adagasib单药治疗携带KRASG12C突变的晚期实体肿瘤患者的数据（不包括NSCLC和CRC）。结果发现，其他胃肠道（GI）肿瘤，包括胰腺癌、胆道癌和阑尾癌，以及非胃肠道肿瘤，如卵巢癌和子宫内膜癌，初步结果显示在这些肿瘤类型中具有良好的临床活性。

　　研究设计

　　符合条件的患者年龄为≥18岁，组织学证实诊断为不可切除或转移性实体瘤（不包括NSCLC和CRC），在肿瘤组织或血液中检测到KRASG12C突变。患者被要求预期寿命为3个月，根据RECISTv1.1可测量疾病，东部肿瘤合作组表现状态得分为0或1。

　　患者接受adagasib600mg口服，每日两次，直到疾病进展、不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。根据研究者的判断，经历临床获益的患者可以在RECIST定义的疾病进展之外继续治疗。主要终点是客观有效率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存率(PFS)、总生存期（OS）、1年生存率、安全性和耐受性。

　　结果

　　截至2022年10月1日，64名KRASG12C突变实体瘤患者入选，63名患者接受治疗（中位随访16.8个月）。既往系统性治疗的中位数为2。在基线时有可测量疾病的57名患者中，20名（35.1%）患者观察到客观缓解（全部为部分缓解），包括12名胰腺癌患者中7名（33.3%）缓解；12名胆道癌患者中5名发生缓解（41.7%）。

　　所有患者的中位缓解持续时间为5.3个月（95%可信区间[CI]，2.8至7.3），中位无进展生存期为7.4个月（95%CI，5.3至8.6）。中位总生存期为14.0个月（95%CI，8.5至18.6），预计1年的总生存率为53.5%。

　　63例患者中，96.8%的患者经历了任何级别的adagarasib治疗相关不良事件（TRAEs），25.4%的患者报告了3级TRAEs，1例患者观察到4级TRAEs（1.6%；发热性中性粒细胞减少），没有5级的TRAEs。最常见的任何级别TRAEs(是恶心（49.2%）、腹泻（47.6%）、疲劳（41.3%）和呕吐（39.7%）。最常见的3级TRAEs（在≥中占5%的患者）是疲劳（6.3%）和QT间期延长（6.3%）。没有患者因TRAEs而停用adagarasib。

　　Adagrasib表现远超FOLFOX方案

　　早期临床数据显示，KRASG12C抑制剂在KRASG12C突变的实体瘤中具有出色的临床活性。在最近除NSCLC和CRC外的晚期实体肿瘤患者的I期试验中，19%接受GDC-6036的患者（4/21）和14%接受索托雷塞的患者（4/28）均有反应。

　　治疗KRASG12C突变胆道癌的初步报告表明，索托雷塞和GDC-6036的临床活性有限，分别报告了2名患者中0例缓解，和6名患者中1例缓解。在本研究中，12名携带KRASG12C突变的胆道癌难治性患者的亚组中观察到adagasib的显著活性，客观缓解率为41.7%，中位无进展生存期为8.6个月，中位总生存期为15.1个月。作为参考，在生物标记物咨询的患者群体中，ABC-06III期试验研究了FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）对先前治疗的晚期或转移性胆道癌症患者的疗效，报告了5%的客观缓解率，中位无进展生存期为4.0个月，总生存期为6.2个月。

　　Adagrasib在携带KRASG12C突变的不可切除或转移性胆道癌患者中具有良好的耐受性，强调了下一代测序对于确定潜在的治疗靶点的必要性。

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