激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌是常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的75%。CDK4/6抑制剂的惊艳问世，开启了HR+/HER2-乳腺癌靶向联合内分泌治疗新时代。

　　达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，在Ⅲ期DAWNA-1研究2中，达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗后进展的患者中展现出无进展生存(PFS)的显著改善。5月12日，国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀-肿瘤学》(The Lancet Oncology)全文在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期DAWNA-2研究期中分析结果，为CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的医学循证。

　　DAWNA-2是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验，在中国42家医院开展，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2?晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。研究纳入456例患者，按照2：1比例随机分组接受达尔西利+来曲唑/阿那曲唑(n=302)或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑(n=153)治疗。达尔西利150 mg口服，每日1次，用药3周之后停药1周，每4周为一个周期;来曲唑每日2.5 mg，口服;阿那曲唑每日1 mg，口服。

　　主要研究终点是研究者评估的PFS(预设单侧P≤0.0076为优效)。次要研究终点为盲法独立审查委员会(BIRC)评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DoR)和安全性。根据内脏转移(是vs否)、既往(新)辅助接受内分泌治疗(是vs否)和试验中联用何种非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑vs阿那曲唑)对患者进行分层。

　　研究结果

　　患者基线特征

　　达尔西利组和对照组的基线特征均衡，中位随访时间为21.6个月，中位年龄为55岁(范围，46.5~63岁)，62%的患者为绝经后女性，其中达尔西利组约40%为绝经前/围绝经期患者，60%为绝经后患者，对照组的数据分别为35%和65%。基线时，61%的患者存在内脏转移，8%的患者仅有骨转移。41%的患者出现新发转移，31%的患者既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗。

　　疗效数据

　　DAWNA-2研究结果显示，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组的中位PFS为30.6个月(95% CI: 30.6-未达到[NR])，而安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组为18.2个月 (95% CI: 16.5-22.5)，降低疾病进展或死亡风险49%(HR=0.51;95% CI: 0.38-0.69，P<0.0001)。

　　研究者评估的PFS与BIRC评估的PFS一致(NR vs 22.5个月，HR=0.50)。在大多数预先指定的亚组中达尔西利联合治疗的获益是一致的。

　　对于绝经后或绝经前/围绝经期女性，达尔西利联合治疗组研究者评估的PFS获益明显优于对照组。在绝经后患者中，达尔西利组和对照组的中位PFS分别为30.6个月 (95% CI: 24.9-NR)和19.4个月 (95% CI: 16.6-24.6)，达尔西利组降低疾病进展或死亡风险48%(HR=0.52;95%CI: 0.36-0.75;P=0.0002)。在绝经前/围绝经期患者中，达尔西利组和对照组的中位PFS分别为NR (95% CI: 27.7-NR) 和16.6个月 (95% CI: 12.9-27.7)，达尔西利组降低疾病进展或死亡风险47%(HR=0.53;95%CI: 0.33-0.85;P=0.0039)。

　　数据截止时，总生存数据尚未成熟。研究者评估的达尔西利组与对照组的ORR分别为57% (95% CI: 52%-63%)和48% (95% CI: 40%-56%) (P=0.023)。达尔西利组2例(<1%)患者达到完全缓解(CR)，57%的患者达到部分缓解(PR)，29%的患者达到疾病稳定(SD)。在对照组没有CR患者，48%的患者达到PR, 39%达到SD。在意向治疗人群中，两组的CBR分别为87% (95% CI: 83%-90%) 和80% (95% CI: 73%-86%)，中位DoR分别为NR和15.0个月。

　　安全性数据

　　安全性方面，达尔西利的不良事件与既往研究中报道的相似，并未出现新的安全性事件。研究组主要不良事件为血液学毒性。≥3级血液学不良事件主要为中性粒细胞减少症(86%)和白细胞减少症(67%)。在达尔西利组，治疗相关中性粒细胞减少症的至发病中位时间为28天(IQR, 27.0~29.0)，3/4级事件中位持续时间为3天。达尔西利组因中性粒细胞减少症导致停药的比例极低(<1%)。常报告的非血液学不良事件是肝酶异常，严重程度较低，3级天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的发生率分别为2%和<1%，未观察到4级AST和ALT升高。

　　研究结论

　　DAWNA-2研究显示，无论绝经状态如何，与单纯内分泌治疗相比，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS显示出具有临床意义和统计学意义的显著改善，并且安全性可控。DAWNA-2研究的期中分析结果支持达尔西利+来曲唑/阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新选择。

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