颅咽管瘤是垂体-下丘脑轴的原发性脑肿瘤，可引起临床显著的后遗症。手术、放疗或两者联合治疗常伴有与视力丧失、神经内分泌功能障碍和记忆力减退相关的大量发病率。基因分型显示，90%以上的乳头型颅咽管瘤携带BRAF V600E突变，然而目前缺乏关于BRAF - MEK抑制治疗的安全性和疗效的权威数据。在本期新英格兰(NEJM)杂志中，研究者进行了一项单组、2期研究，以28日为一个周期对乳头型颅咽管瘤患者进行了BRAF -MEK抑制剂联合用药—维莫非尼-考比替尼治疗。结果显示16例患者中有15例达到部分缓解或更好疗效。

　　乳头状颅咽管瘤是中枢神经系统(CNS)的罕见肿瘤。这些肿瘤常见于5 ~ 14岁的儿童和50岁以上的成人。它们由靠近垂体柄的胚胎细胞生长而来由于这一毗邻视神经、垂体和第三脑室的解剖位置，完全手术切除很少可行。放射治疗的近期和远期并发症发生率相似，疗效也不尽相同。因此，虽然乳头状颅咽管瘤在组织学上是良性的，但这些肿瘤仍旧频繁地复发。

　　颅咽管瘤的治疗现状

　　手术切除

　　最初通常尝试手术切除，但由于这些肿瘤经常粘附于关键的脑和血管结构，所以部分切除是常见的未完全切除的肿瘤几乎总是在没有辅助治疗的情况下复发，常形成囊肿，复发肿瘤与周围结构之间粘连牢固。复发性肿瘤的根治性切除极其困难颅咽管瘤的囊实性成分可引起实质性的症状性占位效应。因此，即使在手术后，大多数患者仍有终身后遗症，包括全垂体功能减退、视觉缺陷、智力功能受损、导致睡眠障碍的广泛下丘脑功能障碍、体温调节异常、尿崩症，以及暴饮暴食和不可控制的肥胖。

　　放疗

　　放疗通常作为手术后改善局部控制的辅助治疗，但有对邻近正常组织产生长期毒性作用的风险，包括血管病变和垂体功能减退的高风险，这可能导致大多数患者的治疗后并发症。

　　化疗

　　已经对化疗的囊内给药进行了研究，但获益的证据很少，且毒性作用相当大这些累积的、使人衰弱的长期神经系统并发症可能对患者产生重大的社会心理影响，使许多人无法工作或独立生活。颅咽管瘤目前尚无有效的药物治疗方法。

　　颅咽管瘤与BRAF V600E突变

　　对颅咽管瘤分子驱动因素的不完全了解历来延误了颅咽管瘤有效疗法的开发。颅咽管瘤有两种组织学亚型:造釉细胞瘤和乳头状。在对颅咽管瘤进行的一项遗传学分析中，研究者发现36例患者中的34例(94%)有乳头型颅咽管瘤的BRAF V600E克隆突变，53例患者中的51例(96%)有造釉质型颅咽管瘤的激活β -连环蛋白(CTNNB1)突变。并且，颅咽管瘤是一种简单的遗传性肿瘤，突变率低，无其他已知的复发性驱动突变。

　　BRAF和MEK抑制剂疗法

　　有研究者观察到BRAF v600e突变型黑色素瘤和毛细胞白血病对目前可用的BRAF抑制剂(如维莫非尼和达拉非尼)有临床缓解，这促使研究者使用BRAF和MEK抑制剂治疗1例多发性复发性BRAF v600e突变型颅咽管瘤患者。他们观察到肿瘤体积迅速显著缩小，其他研究者在病例报告中也描述了类似的缓解。在这项小型2期、单组研究中，研究者在新诊断的BRAF突变型乳头状颅咽管瘤患者中评估了BRAF联合MEK抑制治疗。

　　试验主要方案

　　患者纳入标准如下:经组织学证实的BRAF v600e突变型乳头状颅咽管瘤(通过中央病理学审核证实)，并且有可测量的病变(定义为在正交维度上小直径为10 mm的双向可测量病变)。该研究目前纳入了既往接受过颅咽管瘤治疗的患者。以28天为一个周期进行治疗。患者接受了28日的维莫非尼(每日2次，每次960 mg口服)联合21日的考比替尼(每日1次，每次60 mg口服)治疗。本研究预先规定，患者在接受4个周期维莫非尼-考比替尼治疗后，将接受放疗或手术的确定性治疗。推荐的放疗方案为每日给予1.8 Gy /次54 Gy(周一至周五)。主要终点客观缓解是通过每8周进行1次对比增强磁共振成像，对预设的体积标准进行集中放射学审核来评估。次要终点包括无进展生存期、总生存期、缓解、缓解持续时间和不良事件。在对治疗有应答的患者中，应答持续时间定义为从记录到客观缓解至发生疾病进展或死亡的时间。

　　试验主要结果

　　在16例患者中，15例(94%;95% [CI]， 70 ~ 100)对治疗有持久的客观部分缓解或更好疗效。肿瘤体积缩小的中位值为91%(范围，68 ~ 99)。中位随访时间为22个月(95% CI, 19 ~ 30)，中位治疗周期数为8个。12个月和24个月时的无进展生存率分别为87% (95% CI, 57 ~ 98)和58% (95% CI, 10 ~ 89)。3例患者在停止治疗后随访期间出现疾病进展;没有人死亡。无应答的患者因毒性作用在8天后停止治疗。12例患者发生了至少可能与治疗相关的3级不良事件，包括6例患者的皮疹。2例患者报告了4级不良事件(1例患者的高血糖和1例患者的肌酸激酶水平升高);3例患者因不良事件停止治疗。 这项生物标志物驱动的乳头颅咽管瘤试验的结果表明，接受了至少1个周期维莫非尼-考比美替尼治疗的所有患者均达到了持久的部分缓解或更好的缓解。

　　本研究将为颅咽管瘤治疗带来何种意义?

　　本研究中观察到的几乎普遍的影像学缓解和随后的长期稳定支持临床指南的转变，即对新诊断的BRAF V600E乳头型颅咽管瘤进行活检和分子分析，然后进行前期药物治疗。使用维莫非尼-考比替尼后，放疗的大体靶体积显著缩小，这进一步提示初始药物治疗可能通过减少照射野或使完全手术切除成为可能来改善临床结局。然而，这些临床益处尚未得到明确研究，而且由于RAF-MEK抑制剂治疗后未进行随机分组，因此其他治疗的作用和时间也不确定。因此，随访研究的主要优先事项是确定在完成处方治疗后达到对乳头型颅咽管瘤的持久控制所需的药物治疗持续时间，以及确定哪些患者亚组适合这种方法。

　　BRAF-MEK抑制剂的地位

　　BRAF-MEK双重抑制是否需要诱导乳头状颅咽管瘤消退尚不清楚。这一问题很重要，因为在治疗期间，16例患者中的12例(75%)发生了3级不良事件，5例患者(31%)因毒性作用停止治疗。乳头状颅咽管瘤、黑色素瘤和其他肿瘤中常见的V600E替换极大地增强了BRAF激酶活性，而且重要的是，V600E替换编码了一种突变蛋白，该蛋白作为不依赖ras的单体发出信号。维莫非尼和其他第一代RAF抑制剂导致正常RAF蛋白的反常激活，这导致了肿瘤耐药和毒性作用增加。与变构MEK抑制剂联合治疗是克服这些局限性的合理策略，美国食品药品监督管理局已经批准了几种BRAF - MEK抑制剂联合治疗，用于治疗黑色素瘤、肺癌和甲状腺癌，最近还批准了用于治疗BRAF V600E低级别和高级别胶质瘤。

　　总结与展望

　　由于其毗邻重要结构，颅咽管瘤给临床带来了挑战。研究先前已经证明了BRAF V600E在乳头型颅咽管瘤和CTNNB1在造釉细胞型颅咽管瘤中的高突变率。这些激活的驱动突变是潜在的治疗靶点，这项多次复发性PCP患者对BRAF/MEK抑制治疗的显著应答的临床研究，将推动以BRAF作为可用靶点突变的前瞻性研究，多中心临床试验将会进一步验证BRAF/MEK抑制治疗颅咽管瘤的效果。在这个基因组发现的新时代，颅咽管瘤的治疗模式可能会发生改变。

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