在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，约10%-20%的患者在初始诊断时发生脑转移，20%-40%的患者在疾病发展过程中发生脑转移。肺癌脑转移的发生影响患者的预后和生活质量，患者可出现头痛、偏瘫、语言障碍等神经逻辑损害症状。脑转移的管理需要多学科的诊断和治疗方法，以提供有效的局部控制并延长生存。目前肺癌脑转移虽有靶向治疗、系统化疗、放疗、手术、鞘内化疗及保守治疗多种治疗手段，但由于副作用、耐药及血脑屏障等原因，并不能得到很好的控制。因此，需要更好的方法以满足临床需求。

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)可以在肺癌患者中获得长期生存益处和持久的免疫反应。对免疫治疗有反应的患者也更有可能看到持久的临床益处。然而，前瞻性临床试验通常排除有症状和脑转移患者。关于脑转移患者免疫治疗(IT)的安全性和有效性的数据有限。近期，lungcancer上发表了一篇免疫检查点抑制剂治疗NSCLC脑转移的进展，一起来学习一下吧~

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　　非小细胞肺癌脑转移瘤的免疫治疗机制

　　ICIs在肺癌领域发挥着不可替代的作用，其对肺癌脑转移的相关研究也逐渐成为热点。近年来，许多科学家致力于研究脑转移患者免疫系统与肿瘤微环境(TME)之间的相互作用，研究表明，全身治疗与脑转移患者预后较好相关，并且存在检查点，如免疫检查点抑制剂，通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)或程序性细胞死亡-1(PD-1)轴，诱导T细胞对肿瘤细胞的免疫应答再激活，从而促进免疫应答，抑制肿瘤生长。

　　NSCLC患者一旦发生脑转移，总体预后较差，有症状性脑转移的患者往往被排除在以往的临床试验之外。由于血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障阻断了外周免疫细胞，并且与外周淋巴结缺乏有效的淋巴引流，大脑一直被认为是免疫豁免器官。一旦肿瘤细胞转移到大脑，它们可以逃避免疫系统的监视和杀死。虽然没有明确的药代动力学或药效学研究证实ICIs可以通过血脑屏障进入脑转移灶，但临床资料显示ICIs对颅内肿瘤血脑屏障具有一定的通透性。虽然ICIs的脑脊液(CSF)渗透性也很低，脑脊液与血浆的比值为1:52~1:299，但一般认为ICIs对脑转移瘤的影响不取决于CSF的渗透性，而取决于活化免疫细胞的活性。研究表明，ICIs并不通过血脑屏障到达大脑直接杀死肿瘤细胞，但它可以刺激外周T细胞，使其穿过血脑屏障进入中枢神经系统，产生抗肿瘤作用。因此，ICIs可以克服化疗药物不能通过血脑屏障的缺点。

　　免疫单药

　　尽管脑转移的发病率很高，但活动性脑转移患者在ici相关的前瞻性临床研究中一般排除在外。因此，这些脑转移的ICIs数据主要来源于临床试验亚组和回顾性队列研究分析。越来越多的证据表明，单独免疫疗法可以使这些人受益并能被患者耐受。

　　2016年，Dudnik等人观察到纳武单抗治疗非小细胞肺癌脑转移导致颅内病变显著缓解，颅内反应时间至少持续24周，无3级及以上不良事件(AE)。对CheckMate063(II期)、017(III期)和057(III期)等3项随机对照试验进行汇总分析，结果显示纳武单抗治疗后颅内总缓解率(ORR)为16.7%，中位无进展生存期(PFS)和总体12例无局部治疗史的无症状NSCLC脑转移患者的生存期(OS)分别为1.6和8.0个月。409例无症状或预处理脑转移患者被纳入纳武单抗治疗的意大利扩展研究(EAP)，结果为17%ORR和40%疾病控制率(DCR)。24个月后脑转移患者的总生存期为8.6个月，1年生存率为43%。

　　数据表明，帕博利珠单抗也可能对脑转移患者有效，帕博利珠单抗的活性和疗效在一项II期研究中进行了验证，该研究纳入了NSCLC脑转移患者:34例PD-L1+患者中颅内ORR为29.4%。该队列的2年总生存率(OS)为34%，高于既往NSCLC患者脑转移患者(14.3%)。28例稳定的脑转移(占总患者的9.1%)被纳入Keynote-024研究。

　　帕博利珠单抗组无进展生存期(PFS)和(OS)明显优于铂基双药组化疗组。疾病进展的风险降低了45%，在脑转移患者亚组，50%在脑转移患者亚组没有脑转移，表明脑转移患者也可能受益于ICIs单药治疗。Hamid等人回顾性分析了3项研究(Keynote001/002/006)，共纳入1561例患者，其中157例患者脑转移。该研究比较了患者的生存脑转移和无脑转移的患者。中位PFS分别为19.2个月和19.4个月，2年生存率分别为45%和49%。

　　在一项RCT研究的亚组分析中，研究了阿替利珠单抗治疗稳定脑转移患者的安全性和有效性，阿替利珠单抗被证明具有可接受的安全性，与多西他赛相比，在OS中有获益趋势(16.0个月vs11.9个月)。

　　2019年，一项评估ICIs安全性和有效性的研究入组1025例晚期NSCLC患者，包括255例脑转移患者，39.2%为活动性脑转移，14.3%为中枢神经系统症状，随访中位数为15.8个月。结果表明有脑转移和无脑转移的患者分别占20.6%和22.7%。颅内ORR为27.3%，颅内DCR为60.3%。

　　目前，CTLA-4抑制剂治疗脑转移肺癌的数据有限，其安全性和有效性有待进一步研究和评估。一项针对黑色素瘤的前瞻性II期研究涉及51例无症状脑转移，21例有症状脑转移，起初评估了伊匹木单抗的疗效，并表现出更好的疗效。

　　总的来说，ICIs作为一种新的抗肿瘤治疗方法，具有较好的应用前景，疗效和安全性优于传统细胞毒药物。病人的对ICIs单药耐受性良好，非神经系统不良反应多为皮疹、ritus等皮肤表现，与以往报道的常见不良反应一致。

　　ICIs联合治疗

　　1.ICIs联合化疗

　　临床前研究表明，ICIs联合化疗治疗对肿瘤细胞具有协同杀伤作用。化疗会促进肿瘤细胞死亡，从而增强免疫系统对肿瘤的识别，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的化疗耐药，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低化疗药物的毒性作用。大多数化疗药物都被认为对治疗脑转移无效，尽管免疫化疗已被证明可以控制一些实体瘤的颅外病变，这种治疗方案在脑转移中的作用仍不清楚。

　　KEYNOTE189试验招募了108名稳定的脑转移患者(占总数的17.5%)、PFS和OS均显著优于对照组。Powell等人对Keynote进行了汇总分析021(队列G)、189和407项研究。一共纳入1298例患者，其中171例为基线脑转移(12.3%)患者。帕博利珠单抗联合化疗和化疗治疗脑转移患者的中位OS为18.8个月和7.6个月，中位PFS分别为6.9个月和4.1个月。

　　ORR更高(39%vs17.7%)，反应持续时间更长(11.3个月vs6.8个月)。

　　2.抗ctla-4联合抗pd-1治疗

　　基础研究表明，双免联合可以通过增加T细胞来增强ICIs的作用。在非小细胞肺癌研究中81例无症状PD-L1表达>1%的脑转移瘤被纳入纳武单抗+伊匹木单抗联合治疗或单独化疗。结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组有较长的OS(分别为16.8个月和13.4个月)，死亡风险比为0.68。

　　CheckMate9la研究中在联合治疗组的361例患者中，51例合并稳定或无症状脑转移，双免联合与对照组mPFS分别为13.5vs4.6个月（HR=0.36)，OS分别为9.3vs6.8个月(HR=0.43)。总的来说，结合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗脑转移具有显著的优势，并且可能导致更好的预后。

　　3.ICIs与抗血管生成药物联合使用

　　抗血管生成药物主要用于抑制肿瘤血管生成。近年来，研究人员探索了免疫联合抗血管生成治疗的理论和潜力。研究发现，抗血管生成药物具有免疫调节作用，包括抗原提呈和T细胞激活，甚至增加肿瘤内T细胞的浸润从而抑制血管内皮生长因子(VEGF)。

　　Banks等人发现贝伐珠单抗联合免疫治疗脑转移可以减少肿瘤周围水肿，改善症状。对IMpower150试验的事后探索性分析显示，与阿替利珠单抗+化疗治疗组(A组)相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗组(B组)的新脑转移率较低(7%vs11.9%)，表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗组(A组)可延缓新发脑病变发生时间。

　　4.ICIs联合放疗

　　放疗(RT)一直是脑转移患者的主要治疗方法。颅内放疗包括立体定向放射治疗(SRT)，全脑放射治疗(WBRT)等。大多数学者认为SRS比WBRT更能保护患者的认知功能。前瞻性试验已经证明这些方法的有效性，但局部复发后仍有相当比例的患者接受治疗。数据提示颅内RT联合ICIs是相当安全的，可产生协同抗肿瘤活性。

　　1.放疗联合ICIs的临床应用

　　RT联合ICIs在治疗晚期NSCLC患者已显示出一定的疗效。KEYNOTE-001研究表明，之前接受过放疗的患者使用帕博利珠单抗的生存期明显长于未使用帕博利珠单抗的患者(中位OS:10.7个月vs5.3个月，HR=0.58,P=0.026;中位PFS:4.4个月vs2.1个月，HR=0.56,P=0.019);

　　提示RT可以改善免疫患者的预后。在pemm-rt的前瞻性II期研究中，立体定向全身放射治疗(SABR)序贯帕博利珠单抗组与帕博利珠单抗单药治疗组相比，ORR翻倍(36%vs18%，P=0.07)，中位数OS由7.6个月增加至15.9个月(HR=0.66,P=0.16)。

　　Patruni等人报道了一项13998人NSCLC脑转移患者的生存分析发现，接受颅内放疗后，免疫治疗是OS获益的独立预测因子，证明颅内RT联合ICIs具有广阔的前景。Cho等人496例NSCLC脑转移患者回顾性分析显示，同时接受免疫联合放疗生存率更高(P<0.001)。

　　2.颅内放疗联合ICIs的时机

　　ICIs联合RT的时机尚未确定，虽然同时治疗的定义因研究而异，许多研究将并发治疗定义为颅内放疗在免疫治疗前后1个月(或4周)内。研究发现颅内RT联合ICIs的时机不同，效果是不同的。一项回顾性研究的结果显示SRS联合ICIs同步治疗更具OS优势(1年OS率87.3%vs70.0%vs0%，p=0.008)。Chen等发现同步治疗的中位OS显著高于非同步治疗。Kotecha等发现接受同步SRS+ICIs治疗的脑转移患者与单纯接受SRS的患者相比ORR:100%vs57%。

　　总之免疫治疗改善了NSCLC患者的生存结果，但脑转移的临床需求仍未得到满足。本文这些结果表明脑转移的患者受益于免疫疗法。以ICIs为基础的治疗具有很大的潜力，免疫治疗脑转移作为单药治疗、联合治疗、联合放疗等都是安全的，尤其是联合局部放疗能带来更好的效果。然而，这些证据中的大部分回顾性的(亚组分析和观察性研究)，应该谨慎解读。如何将ICIs与放疗、化疗和抗血管生成药物相结合是未来研究的重点。我们仍然期待更大的临床试验为治疗肺癌脑转移患者提供更高水平的临床证据。

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