T细胞的主要任务之一是识别和清除感染或肿瘤细胞，这是通过它们的T细胞受体(TCR)来实现的。然而，当T细胞长时间暴露于同一抗原(例如，慢性病毒感染或癌症)而无法有效清除它时，它们会处于慢性抗原刺激的状态。

　　当面对慢性抗原刺激时，T细胞逐渐失去其效应器功能的状态，包括产生细胞因子、杀伤感染或癌细胞，以及维持活性状态，这被称为“T细胞耗竭”。此时，T细胞通常会表达多个抑制性受体，其中包括PD-1(程序性死亡受体1)和TIM3(T细胞免疫球蛋白与粘附分子3)。这些抑制性受体通过与其配体相互作用，抑制T细胞的活性。简言之，T细胞躺平了。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　研究人员通过分析基因表达，发现末端疲惫状态的CD8+ T细胞中，β1-肾上腺素受体(下文简称ADRB1)的表达明显增加，且与其它疲惫标志物(如PD-1等)密切相关。ADRB1的高活性导致了T细胞受体信号传导的抑制、cAMP信号通路的激活以及与CREM的关联，这些因素共同促使CD8+ T细胞进入疲惫状态，表现为细胞功能下降和抗原应答的损害。

　　研究人员发现，肿瘤中耗竭的T细胞并不是均匀分布，而是围绕在肿瘤中的交感神经纤维周围。这些T细胞高表达β1肾上腺素受体，可接收交感神经信号。

　　交感神经系统通常被称为“战斗或逃跑”系统。当个体经历急性或慢性压力时，交感神经系统会被激活。这时，个体的心率会加快，血压升高，为即将到来的运动做好准备。与此同时，一些与战斗无关的功能，如消化食物，也会受到抑制，免疫系统也不例外。交感神经系统通过释放儿茶酚胺类化合物(如去甲肾上腺素和肾上腺素)来实现这一调节。这些化合物进入组织和血液循环，通过作用于特定的肾上腺素受体(如前文提到的ADRB1)，抑制免疫系统，降低CD8+ T细胞对感染和肿瘤的反应。

　　那么，如果抑制交感神经系统中的ADRB1，是否可以预防CD8+ T细胞的耗竭，增强其对感染和肿瘤的免疫反应呢?

　　研究人员选择了一种特殊的肿瘤——胰腺导管腺癌。这种肿瘤对免疫治疗不太敏感，被称为“免疫冷淡型肿瘤”。在这种肿瘤中，PD-1+耗竭T细胞中ADRB1表达较高。

　　接下来，研究人员尝试使用阿替洛尔和ICI118551联合或不联合免疫疗法来治疗小鼠。阿替洛尔主要影响ADRB1，而ICI118551主要影响ADRB2。他们想看看是否这些药物可以单独阻止肿瘤的生长。然而，结果显示，单独使用这两种药物或与免疫检查点抑制剂结合使用都未能有效减小肿瘤的大小。

　　于是，他们决定尝试普萘洛尔。它通过抑制ADRB1和ADRB2来减慢心率和降低血压，从而减轻心脏的负担，主要用于治疗高血压和心律不齐等心血管问题。研究人员把小鼠分成2组，一组只接受免疫治疗，另一组接受普萘洛尔和免疫治疗的组合治疗。

　　结果显示，只接受免疫治疗的小鼠肿瘤并没有明显缩小，但接受组合治疗的小鼠肿瘤明显缩小了。这意味着普萘洛尔可以提高免疫治疗的效果，使肿瘤受到更好的控制。通过分析免疫细胞的基因表达，研究人员发现组合治疗可以改善免疫细胞的活性，使它们更好地对抗肿瘤。

　　这项研究为未来的免疫治疗提供了新的思路，可以考虑通过针对ADRB1的药物干预来提高免疫治疗的效果，特别是在免疫冷淡型肿瘤中。这为克服免疫治疗限制性因素提供了一个新的策略。

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