肺腺鳞癌(ASC)是一种罕见的异质性肿瘤，含有腺癌(ADC)和鳞状细胞癌(SQCC)两种不同的成分。原发肿瘤有限的活检取样可能遗漏ADC成分或SQCC成分，导致误诊为单一组织学。目前，临床上常规进行驱动基因突变检测，来识别可靶向的致癌突变和基因重排。此外，体细胞突变或可作为克隆关系的标志物。

　　本文报道了一例罕见的肺ASC病例，该患者转移灶显示ADC，而原发灶最初基于纤维支气管镜刷检诊断为SQCC。原发灶和转移灶均检出ALK重排和其他突变，支持其为单克隆起源。我们假设，原发灶含有一小部分ADC，该成分未包含在肺活检组织学切片中。ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗后，患者的肺原发灶和皮下结节转移灶均缩小，转移灶缩小更明显。然而，11个月的靶向治疗后，患者对ALK-TKI出现耐药。随后，呼吸状况迅速恶化，一个周期的免疫治疗和化疗没有显示出疗效。据我们所知，这是一例非常罕见的肺ASC病例，播散性转移，原发性和转移灶具有不同的形态。ALK-TKI对两个部位形态学不同的病灶显示出不同的治疗效果，皮肤转移灶比肺原发灶缩小，尽管都携带相同的EML4-ALK重排。该病例或可为肺ASC的诊疗提供信息。

　　研究背景

　　普遍认为，转移灶的形态与原发灶相一致。但是，这种观念可能受到挑战。转移灶和原发灶存在形态差异会导致误诊，进一步导致不合适的治疗，最终造成预后较差。非小细胞肺癌(NSCLC)是一种高度异质性的肿瘤，肺腺鳞癌(ASC)是一种罕见的异质性肿瘤，含有腺癌(ADC)和鳞状细胞癌(SQCC)两种不同的成分。由于活检标本的局限性或单一组织学占比较高，诊断ASC具有挑战性。据我们所知，已发表的关于肺癌原发灶和转移灶具有不同组织学特征的病例较少。

　　目前，临床上常规进行驱动基因突变检测，来识别可靶向的致癌突变和基因重排。此外，体细胞突变或可作为克隆关系的标志物，用于解决区分NSCLC独立原发肿瘤和转移瘤这一临床挑战。

　　病 例

　　2021年6月，一名38岁女性，无吸烟史，发现多个头部皮下结节。明显的结节直径为0.5cm，坚硬，边界不清。7月，结节增大，明显的结节直径为1cm。随后患者前往珠海市第三人民医院就诊，对结节进行了细针抽吸活检。病理报告显示结节为腺癌(ADC)。患者感到虚弱头晕，偶尔咳嗽伴少量白痰，皮下多发结节不断增大。8月10日，反复发烧数日，体温在37.2-39°C范围内波动。9月10日，中山大学附属第五医院正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)显示左肺门中央型肺癌，左肺上叶尖后段多中心周围型肺癌。双肺、多个淋巴结、双侧胸膜、左侧腮腺、双侧乳腺、胰头、双侧肾上腺、双侧肾脏、骨、肌肉、皮下多发转移。9月18日，患者来我院就诊。胸部增强计算机断层扫描(CT)显示左肺上叶肿块。对左侧主支气管肿瘤进行纤维支气管镜刷检，该原发灶意外显示鳞状细胞癌(SQCC)，TTF-1阴性，CK7和P40阳性。

　　从珠海市第三人民医院借头皮皮下结节病理切片。我院病理证实中分化ADC，具有明显的腺泡生长模式和细胞外黏液产生。免疫组化显示，结节TTF-1、Napsin A阴性，CK7阳性。鉴于病情迅速恶化，在NGS检测报告出来之前，于2021年9月28日，接受了1个周期的白蛋白紫杉醇300mg联合奈达铂80mg注射化疗。对原发灶和皮下结节分别进行NGS大panel检测：除了FARS1基因突变仅在皮下结节中检出，ALK-EML4(E13;A20)融合和其他突变在两个组织学不同的病灶中均检出，提示起源于同一克隆。转移性结节(ADC)基因检测结果显示，EML4-ALK、STK11、FOXP1、CIC和FARS1基因变异丰度(VAF)分别为45.21%、35.20%、38.82%、40.16%和24.35%，而在肺肿瘤(SQCC)中，分别为76.33%、56.55%、54.47%、49.98%和0。最终，患者被诊断为临床T4N3M1c IVB期肺癌，多发远处转移，携带ALK基因重排，东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)为2-3。

　　根据2021 NCCN指南，并考虑到患者的ECOG PS，我们中断了当时的化疗方案，从9月30日起开始口服阿来替尼600mg每日两次。由于肿瘤广泛转移，未选择放疗。给药8周后，CT显示肺部病灶缩小，疗效评估为部分缓解(PR)。ECOG PS从2-3变为1，缺氧、癌痛和恶病质有所改善。有趣的是，皮下结节比肺部病灶缩小更多。

　　2022年5月，阿来替尼疗效评估为疾病稳定。然而，2022年8月，观察到皮下结节增大。此外，胸部/腹部/盆腔CT扫描显示原发灶和转移灶增大。疗效评估为疾病展(PD)。因此，2022年8月25日，更换为第三代ALK-TKI洛拉替尼靶向治疗2个月。洛拉替尼治疗后，皮下结节缩小甚至消失，但呼吸急促加重。进行了外周血ctDNA检测，发现EML4-ALK重排持续存在，另外还检出PIK3CA p.E542突变。2022年11月5日，接受了1个周期的白蛋白紫杉醇350mg、卡铂400mg化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗和重组人血管内皮抑制素210mg注射治疗。然而，呼吸状况恶化，几天内死亡。

　　讨 论

　　普遍认为，广泛转移时，组织学形态保持不变。然而，考虑到其他信息，包括影像学表现和临床特征，本病例转移的可能性很高。两个组织学不同的病灶均存在EML4-ALK重排和其他突变，提示单克隆起源。可以合理推测，原发灶为ASC，ADC成分由于活检取样不足或一种组织学占比较大而被遗漏。因此，已知ASC难以在术前诊断。以前有一例类似的病例，一名患者基于活检被诊断为SQCC并进行治疗，然后进行手术切除，发现原发灶为ADC，携带ALK重排。与其他类似病例相比，本病例有一些独特的特征。本病例中，使用NGS大panel对原发灶和转移灶进行了全面的基因检测，记录了具有形态异质性的ASC患者的治疗。不足之处在于，有些检查不是在我院进行的，因此一些数据没有提供。

　　ASC相对罕见，占所有NSCLC的0.4-4%。ASC患者的生存状况差于ADC和SQCC患者，因为ASC患者更可能发生局部复发或远处转移。不建议有远处转移的患者进行手术。

　　在几篇文献中，基因检测用于区分多原发和转移性肺癌。既往研究通过显微解剖，表明ASC的ADC和SQCC具有相同的基因组起源，伴有成分间异质性。本病例患者进行了NGS检测，发现两个肿瘤有高比例的共同体细胞突变，提示单克隆起源。有5个VAF相似的共同体细胞突变。

　　本病例患者为女性，年轻时(38岁)诊断为肺癌，无吸烟史，这与ALK重排肺癌的临床特征一致。除了ALK融合之外，还发现了STK11基因缺失突变。在ALK重排NSCLC中，与tp53共突变一样，STK11共突变预示着对靶向治疗反应不佳。在NSCLC中，STK11突变患者免疫治疗或化疗的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)短于STK11野生型患者，这也倾向于提示，该患者的预后可能较差。此外，患者经ALK-TKIs治疗疾病进展后，血浆检测到额外的PIK3CA E542K致癌突变。研究显示，几个PIK3CA基因突变导致对所有代的ALK抑制剂耐药。此外，EGFR和ALK突变在ADC中比在SQCC中更常见，而PIK3CA突变在SQCC中更常见。这进一步提示，PIK3CA E542K突变，很可能来自SQCC成分，在治疗的最后阶段导致耐药和快速疾病进展。

　　目前，ASC没有特定的标准疗法，治疗依赖于NSCLC指南。参考2021 NCCN NSCLC指南，阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼是一线 ALK-TKI。在ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗中，阿来替尼显示出比标准化疗和克唑替尼更好的疗效。因此，我们决定中断化疗，采用阿来替尼靶向治疗。研究表明，EGFR-TKI对EGFR突变的ASC患者有益处。而由于ALK重排的ASC患者较少，只有少数病例报告了ALK-TKI对这些患者的疗效。

　　临床上，ALK重排的SQCC患者也从ALK-TKIs中获益，但与ADC患者相比获益较少。本病例中，两个形态学不同的病灶ALK-TKI治疗的效果不同。患者最终死于肺部肿瘤，但与此同时，皮肤转移灶几乎消失。我们推测，ADC成分对ALK-TKIs的敏感性高于SQCC成分。先前的研究也表明，ASC患者接受TKIs治疗，ADC成分的治疗获益多于SQCC成分。

　　几项研究表明，在EGFR突变晚期NSCLC患者中，化疗联合EGFR-TKIs可延长PFS。在ALK重排晚期NSCLC患者中，化疗联合第二代ALK-TKIs的临床试验正在进行中。回顾本病例，当患者整体状况有所改善时(ECOG PS ≤ 2)，我们或许可以尝试化疗联合靶向治疗。我们推测，化疗或能更有效地治疗对ALK-TKIs反应不佳的SQCC成分的原发性肺肿瘤。最近也有小样本研究探索了晚期ASC的潜在疗法，如免疫检查点抑制剂疗法和基于培美曲塞的疗法。需要更多的病例和研究。患者来我院就诊时处于疾病晚期，伴有广泛转移。由于ASC的侵袭性高于ADC和SCC，早期发现、诊断和手术干预对其治疗至关重要。

　　总之，小活检可能无法准确反映肺癌。如果对这些复杂的肿瘤仅进行部分取样，应谨慎对待。分子检测，特别是NGS大panel检测，不仅可以为靶向治疗、预后和耐药性提供关键信息，还可以为确认转移或独立肿瘤提供明确的答案。ALK重排的ASC患者可从TKI治疗中获益，组织学不同的成分对治疗的反应不同。需要进一步研究ASC的诊疗。

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