由于蛋白激酶在包括癌症在内的许多疾病中活性失调，该酶家族已成为21世纪重要的药物靶点之一。美国fda批准了72种针对大约24种不同蛋白激酶的治疗药物，其中3种药物是在2022-2023年获得批准的。数据表明，其中62种药物用于治疗肿瘤(57种抗实体瘤，包括乳腺癌、肺癌和结肠癌，10种抗非实体瘤，4种抗实体瘤和非实体瘤:阿卡替尼(acalabrutinib)、伊布替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)和米哚妥林(midostaurin))。值2023年年中之际，本文总结了现如最新fda批准的小分子蛋白激酶抑制剂以及其肿瘤适应症，帮助大家更好的了解小分子蛋白激酶抑制剂在肿瘤中的作用。

　　治疗性蛋白激酶抑制剂的重要性

　　由于基因改变，包括突变、易位和过度表达，蛋白激酶活性失调在自身免疫性、炎症性、神经和心血管疾病以及许多恶性肿瘤的发病机制中发挥重要作用。因此，蛋白激酶是21世纪重要的药物靶点。

　　2001年伊马替尼治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的临床疗效促使人们寻找口服生物可利用的治疗性蛋白激酶拮抗剂。这一显著的成功是由于伊马替尼阻断了活性嵌合BCR-Abl蛋白酪氨酸激酶，而活性嵌合BCR-Abl蛋白酪氨酸激酶是导致这些白血病的致病生化缺陷。因此，随着对各种疾病发病机制的进一步研究，蛋白激酶治疗靶点的数量极有可能显著增加。

　　FDA获批的蛋白激酶抑制剂概要

　　截至2023年，美国FDA已批准72种小分子治疗性蛋白激酶抑制剂，除奈他舒地尔(滴眼液)以及替西罗莫司和trilaciclib(静脉给药)外，几乎所有药物均口服有效。芦可替尼是一种口服生物可利用性JAK1/2治疗性蛋白激酶抑制剂，于2011年被批准用于治疗真性红细胞增多症和骨髓纤维化。该药物作为乳膏具有外用活性，于2021年被批准用于治疗特应性皮炎。在已批准的72种药物中，40种靶向受体蛋白酪氨酸激酶，16种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，12种抑制蛋白质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，4种靶向双特异性蛋白激酶。数据表明，这些药物中有62种被批准用于肿瘤治疗(50种抗实体瘤，如肺、结肠和乳腺，8种抗非实体瘤，如白血病)。四种药物分别针对这两种肿瘤:米哚妥林(midostaurin)、伊布替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)和acalabrutinib。

　　蛋白激酶抑制剂的疗效现状

　　已批准的药物中有20多种是多激酶拮抗剂。由于许多蛋白激酶抑制剂的特异性尚未得到研究，因此很可能有更多已获批准的药物是多激酶抑制剂。同时阻断几种蛋白激酶具有潜在的优点和缺点。例如，多激酶拮抗剂的治疗效果可能与阻断两个或多个靶点有关。例如，卡博替尼和舒尼替尼对Axl受体蛋白酪氨酸激酶具有强效脱靶活性，这一特性可能增加其临床疗效。相反，抑制脱靶激酶可能引起不必要的副作用。因此，我们面临着一个两难的问题，即是否应该更倾向于使用魔法霰弹枪，而不是保罗·埃利希的魔法子弹。

　　与靶酶形成共价键

　　fda批准的激酶抑制剂中有7种与其靶酶形成共价键，因此被归类为tci(靶向共价抑制剂)。这些药物包括阿卡替尼(抑制套细胞淋巴瘤中的BTK)、达可替尼(抑制NSCLC中的突变型EGFR)、奥希替尼(阻断NSCLC中的EGFRT970M突变)、阿法替尼(靶向NSCLC中的EGFR)、来那替尼(靶向her2阳性乳腺癌中的ErbB2)、扎布替尼(靶向套细胞淋巴瘤中的BTK)和伊布替尼(阻断慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病中的BTK)。和Waldenstr?m巨球蛋白血症)。ErbB1/2/3/4表皮生长因子受体家族中密切相关的EGFR和ErbB4是所有肿瘤中最常见的突变蛋白激酶。

　　广谱抑制剂-伊马替尼

　　在fda批准的72种蛋白激酶抑制剂中，有19种被用于治疗一种以上的疾病。例如，伊马替尼已被批准用于治疗8种不同的疾病。伊马替尼被fda批准用于(i)费城染色体阳性慢性髓性白血病的一线治疗，(ii)伴有PDGFR基因重排的骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病，(iii)KIT突变阳性胃肠道间质瘤，(iv)隆突性皮肤纤维肉瘤，(v)急性淋巴细胞白血病，(vi)慢性嗜酸性粒细胞白血病，(vii)高嗜酸性粒细胞综合征，(viii)作为无KITD816V突变的侵袭性系统性肥大细胞增生症的二线治疗。伊马替尼被超说明书范围用于治疗异基因干细胞移植后的慢性髓性白血病、晚期kit突变型黑色素瘤、脊索瘤和硬纤维瘤。因此，伊马替尼是一种广谱抑制剂。

　　主要靶点-受体蛋白酪氨酸激酶

　　在fda批准的72种药物中，受体蛋白酪氨酸激酶是其中40种药物的主要靶点，其次是非受体蛋白酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和双特异性蛋白激酶。排在前几位的靶点是EGFR/ErbB家族成员，其次是VEGFR、JAK、BCR-Abl、ALK和FGFR家族。在fda批准的用于治疗乳腺癌的抑制剂中，有4种靶向CDK4/6。阻断RAS-Raf-MEKMAP激酶通路的双特异性(MEK1/2)蛋白激酶包括比美替尼(与恩可非尼联用，用于治疗黑色素瘤)、考比替尼(与维莫非尼联用，用于治疗黑色素瘤)、司美替尼(用于治疗ⅰ型神经纤维瘤病或VonRecklinghausen病)和曲美替尼(用于治疗黑色素瘤和NSCLC)。

　　血液系统肿瘤的新希望

　　fda批准用于治疗CML的药物的临床疗效显著优于用于治疗其他疾病的其他蛋白激酶抑制剂。与年龄匹配的正常人群相比，接受BCR-Abl阻滞剂治疗的慢性髓性白血病患者的年死亡率为0.5%或更低。伊马替尼(第一代)、伯舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼(第二代)已被FDA批准用于一线治疗，而帕纳替尼(第三代)已被批准用于具有T315I突变的耐药疾病或至少两种其他蛋白酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的耐药疾病。

　　目前CML治疗的目的是在可能的情况下提高患者生存率并达到无治疗缓解(TFR)。在促进生存方面，伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼或尼洛替尼等一线治疗均有效。如果伊马替尼用于一线治疗，在耐药疾病的第一个指征时改变治疗是现在的标准做法。最初使用伊马替尼的一个原因是其作为仿制药的价格低于其他药物。二线治疗的选择应根据Abl激酶域可能突变的评估以及患者的年龄和合并症来指导。

　　为了避免终身治疗，年轻患者获得无治疗(TFR)缓解是理想的。达到持续2~3年的深度分子学缓解后停药的无治疗缓解率为50%~60%。在达到深度分子学缓解5年后停止治疗时，达到无治疗缓解率的概率大于80%。当未达到缓解时，幸运的是患者对停药前给予的治疗有反应。在靶向蛋白激酶治疗时代开始时，CML无治疗缓解的概念是不可想象的。在21世纪的第一个十年，CML的药物治疗可以停止，疾病可以继续缓解的想法是一个白日梦。而蛋白激酶治疗打破了不可能。

　　小分子蛋白激酶抑制剂的未来展望

　　尽管自2001年fda批准伊马替尼以来，小分子蛋白激酶抑制剂的发现和开发取得了长足的进展，但该领域仍处于早期阶段。此外，这些未被研究的蛋白可能是有效的药物靶点。例如细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶12(CDK12)、真核延伸因子2激酶(EEF2K)和丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1(MAP3K1)。大多数fda批准的激酶拮抗剂是抗肿瘤的，其他作为免疫调节剂。由于肿瘤细胞的固有遗传变化，对蛋白激酶抑制剂的耐药几乎普遍存在。这种耐药性促进了针对相同酶和疾病的第二代、第三代和后续代抑制剂的开发。

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