近年来，早发性胰腺癌(EOPC)的发病率急剧上升。本研究旨在描述EOPC的临床和基因组特征，并评估其治疗意义。回顾性分析了2010年至2022年期间在西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)就诊的EOPC(≤50岁)患者的临床、胚系和基因组特征，并同平均发病年龄的胰腺癌患者(AOPC，≥70岁)对照组进行比较。将关键分子发现与公共数据库队列进行比较。纳入了336例患者(EOPC N=139，AOPC N=197)。EOPC与诊断时吸烟状态、较低的糖尿病患病率、较好的体能状态、较高的CA19.9水平和较高的白蛋白水平相关。调整基线协变量后，观察到EOPC组和AOPC组的总生存期(OS)没有差异。在VHIO队列和验证队列中，年龄较大与KRAS突变发生率较高有关。在VHIO和验证队列中，根据ESCAT I–IIIA分类，与AOPC相比，EOPC富含潜在可靶向变异(分别为19% vs 14%和14% vs 8%)。在转移性患者的一线治疗中，EOPC的无进展生存期(风险比[HR]0.61，95%置信区间(CI)0.43-0.87)和OS较长(HR 0.65，95%CI 0.45-0.95)，尽管缓解率没有差异。调整治疗线数后，接受靶向治疗的EOPC患者OS长于未接受靶向治疗的EOPC患者(HR 0.34，95%CI 0.12–0.93)。本研究表明，转移性EOPC患者的结局优于转移性AOPC患者。EOPC患者相较AOPC患者富含可靶向变异，可能获益于精准治疗。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　研究背景

　　胰腺癌(PC)是一种侵袭性肿瘤，在过去十年中，5年总生存率(OS)基本保持不变，仅为12%。预计到2040年，PC将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。尽管诊断时的中位年龄为71岁，但早发性胰腺癌(EOPC)(≤50岁)的发病率正惊人地增加，尤其是女性患者。EOPC导致潜在寿命不成比例的损失、生活质量的降低以及对专业医疗的要求，造成巨大的个人、社会和经济负担。

　　关于EOPC临床和基因组特征的数据较少。几项研究分析了EOPC的预后影响，利用全国数据库与平均发病年龄的胰腺癌(AOPC)进行比较，得出了相互矛盾的结果。这些研究的共同局限性是缺乏对重要的基线混杂因素的调整，如体能状态、CA19.9水平或肝转移的存在，以及肿瘤治疗信息不完整。

　　越来越多的证据揭示了基因检测对PC的作用，临床上将基因检测用于患者个体化治疗。KRAS突变(KRASMUT)见于约90%的PC，是PC的主要早期驱动因素。随后的事件包括TP53缺失和CDKN2A和/或SMAD4失活突变。值得注意的是，其余约10%的KRAS野生型(KRASWT)肿瘤常存在可靶向基因变异，如同源重组基因(包括BRCA1/2、PALB2)、错配修复缺陷(dMMR)、BRAF突变/融合、NRG1和NTRK融合等。这一发现对EOPC尤其相关，因为一些研究表明，该年龄组可能富含KRASWT肿瘤。

　　晚期PC的治疗依赖于全身化疗，FOLFIRINOX和吉西他滨+nab-紫杉醇方案显示出类似的生存获益。自2019年批准PARP抑制剂奥拉帕利用于胚系BRCA1/2突变以来，正积极探索该疾病的个体化疗法。重要的是，Know Your Tumour项目证明了接受精准治疗的PDAC患者的生存获益。然而，目前尚不清楚EOPC是否富含这些潜在可靶向变异，匹配的治疗是否能为这一特定的PC患者群体带来潜在的生存获益。

　　为了解决这些问题，本研究比较了2010年至2022年在我中心就诊的EOPC和AOPC的临床、胚系和基因组特征，评估了潜在可靶向变异的发生率，以及靶向治疗在这些人群中的作用。并将关键分子结果与独立队列进行比较。

　　研究结果

　　EOPC的临床特征和生存结局

　　本研究回顾了2010年至2022年期间在西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)新诊断为PC的患者，筛选出EOPC(≤50岁)和AOPC(≥70岁)。在824例潜在符合条件的患者中，336例最终被纳入整体队列，包括139例EOPC和197例AOPC。EOPC与AOPC的基线临床特征如表1所示。EOPC诊断时的中位年龄为45.2岁(IQR 41.3–48.5岁)，AOPC为74.4岁(IQR 72–78岁)。EOPC与较高比例的当前吸烟状态、二级亲属癌症史、较好的体能状态、较高的基线白蛋白水平、较高的基线CA19.9/胆红素比值、较低的2型糖尿病发病率和较低比例的癌症个人史相关。

　　中位随访时间为54.8个月(95%置信区间(CI)47.1–63.2个月)，EOPC组为58.6个月，AOPC组为39.7个月。我们发现两组的OS没有差异。考虑到EOPC和AOPC之间的基线不平衡和潜在混杂因素，使用了IPTW方法(一种统计模型，通过为每个个体分配不同的权重来平衡基线特征)。再次发现OS没有差异，即使在模型中纳入残留不平衡作为协变量后(HR 0.88 [95%CI 0.61-1.27，P=0.5])。使用多变量Cox回归模型，进一步证实了这些发现。有趣的是，切除的EOPC患者显示出比AOPC患者复发时间更短的趋势，先前的研究也观察到类似的结果。

　　EOPC的胚系变异

　　接下来，分析了EOPC和AOPC中胚系变异的发生率。58例EOPC患者(41.7%)和62例AOPC患者(31.5%)进行了胚系检测。胚系变异的患者更有可能有癌症个人史，诊断时为转移性疾病。我们发现EOPC中致病性胚系变异(PGV)的发生率在数值上更高，尽管差异无统计学意义。BRCA2胚系变异在EOPC和AOPC中均常见，但EOPC特征性携带其他基因变异，包括TP53、PMS2或MSH6，这些变异在AOPC中未观察到。有趣的是，PGV携带者结局优于未携带者，无论患者年龄组如何，并且在调整诊断时临床分期和ECOG PS后差异仍然(HR 0.43 [95%CI 0.24-0.79]，P=0.006)。

　　EOPC的基因图谱和可靶向变异

　　89例EOPC(64%)和90例AOPC(45.7%)患者进行了下一代测序(NGS)。进行肿瘤测序的患者比未测序的患者接受手术的比例更高。此外，分析了45例EOPC(32.3%)和50例AOPC(25.4%)患者的融合。将关键结果与cBioPortal MSK MetTropism验证队列(以下简称“MSK队列”)进行比较，该队列包括181例EOPC和622例AOPC患者。正如预期，我们队列中常见的驱动事件是KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4。在VHIO队列(比值比1.03，95%CI 1-1.06，P=0.04)和MSK队列(比值比1.04，95%CI 1.03-1.06，P<0.01)中，作为一个连续变量，年龄较大与KRAS突变发生率较高有关。我们发现EOPC和AOPC之间KRAS变异的分布没有差异。两个年龄组中常见的KRAS变异均是KRASG12D。关于KRASWT的发生率，在EOPC患者中，VHIO队列为16.9%，MSK队列为17.1%，而在AOPC中，这一比例在VHIO和MSK队列分别降至8.9%和5.5%。在40岁以下的患者中，KRASWT在VHIO和MSK队列中的发生率分别为27.3%和30.8%，尽管该年龄组的患者数量有限。

　　特别是由于BRCA1/2基因胚系变异。由于缺乏胚系信息，在MSK队列中，没有变异可以归为IA类。

　　转移性EOPC的生存结局和治疗反应

　　接下来，评估了转移性EOPC的生存结局以及对系统治疗反应的潜在差异。纳入了在诊断时或在疾病过程中最终发生转移的130例EOPC患者和164例AOPC患者。更高比例的EOPC患者接受了基于5FU的化疗方案(44% vs 15%，P<0.01)，而AOPC更有可能接受基于吉西他滨的方案(53.5% vs 74.9%，P<0.01)。两个年龄组均有超过90%的患者接受了一线联合治疗。EOPC在疾病过程中接受的治疗线数高于AOPC。应用IPTW调整后，EOPC患者的OS优于AOPC，即使在模型中包括残余不平衡作为协变量(HR 0.68，[95%CI 0.48-0.97]，P=0.04)。多变量Cox回归分析，以及一线吉西他滨+nab-紫杉醇治疗患者亚组分析，也获得了类似的结果。

　　为了探索对一线化疗反应的差异，首先评估了客观缓解率、临床获益率和疾病控制率，发现EOPC和AOPC之间没有差异。然而，调整后，发现EOPC患者的PFS(HR 0.61，95%CI 0.43-0.87)和OS(HR 0.65，95%CI 0.45–0.95)长于AOPC患者。多变量Cox回归分析也显示这一结果。

　　EOPC的靶向治疗

　　识别了在疾病过程中接受靶向治疗的6例EOPC(占携带ESCAT变异的EOPC患者的30%)和5例AOPC(42%)患者。大多数患者携带胚系或体细胞BRCA1/2致病性变异，接受了奥拉帕利治疗。1例EOPC患者携带胚系MSH2致病性变异和MSI-H，接受了帕博利珠单抗治疗，另1例患者存在PI3KCA致病性变异，接受了taselisib治疗。我们发现EOPC和AOPC患者的PFS没有差异，尽管事件数量较少，无法得出明确结论。有趣的是，接受靶向治疗的EOPC患者的OS长于未接受靶向治疗的EOPC患者(HR 0.3，95%CI 0.11–0.83)，即使在调整治疗线数后也是如此(HR 0.34，95%CI 0.12–0.93);在AOPC患者中观察到类似的趋势(HR 0.41，95%CI 0.17–1.02)，尽管在调整治疗线数后未观察到(HR 0.82，95%CI 0.32–2.11;P interaction = 0.23)，可能反映了缺乏统计功效。

　　讨 论

　　PC仍然是一种严重的疾病，生存结局令人沮丧，治疗选择有限。尽管EOPC仅占所有病例的5-10%，但其发病率正惊人地上升，可能成为全球健康问题。目前，许多EOPC相关研究都依赖于对缺乏分子信息的国家数据库的分析，或者探索了没有详细临床信息的公共基因组数据库。本研究通过分析有临床信息的139例EOPC和197例AOPC患者队列，并将其与胚系和体细胞变异相结合，对EOPC进行了全面回顾，对临床治疗具有潜在意义。

　　关于年龄对PC预后的影响，有很多争论。先前的分析得出了相互矛盾的结果，原因可能是对重要预后因素的调整次优。我们收集了详细的临床信息，包括相关的预后因素，并应用两种不同的统计方法来处理基线不平衡。本研究结果表明，较小的年龄本身不影响预后，EOPC患者的生存与AOPC患者一样差，这与最近的其他回顾性分析一致。相反，本研究表明，诊断为或发展为转移性EOPC的患者生存优于AOPC，这可能是由于接受了更密集的治疗和其他未评估的混杂因素。EOPC患者一线化疗的缓解率没有更高，PFS和OS更长。

　　一小部分PC患者有易感家族性疾病，携带PGV，临床上可进行靶向治疗。先前美国的研究表明，9.7-19.8%的PC患者携带PGV。本研究显示，高达22%的EOPC和13%的AOPC携带PGV。这可能高于实际，因为并非所有患者都进行了PGV检测，这主要取决于临床医生的判断以及患者的癌症个人和家族史。重要的是，本研究结果表明，携带胚系变异的PC患者生存结局优于未携带者，无论年龄组如何，与先前的研究结果一致。在POLO筛查项目中，BRCA1/2变异的发生率存在区域和种族异质性，未来需要更多研究，来探索PGV发生率的区域和种族差异。

　　与既往研究结果一致，我们发现EOPC患者富含KRASWT肿瘤，并利用公共基因组数据库验证了这一发现。这些肿瘤的特征是富含潜在可靶向变异。类似地，根据ESCAT分类，约15-20%的EOPC患者存在潜在可靶向变异，而AOPC患者的这一比例为7-14%。此外，接受靶向治疗的EOPC患者生存结局优于未接受靶向治疗的EOPC患者，提示EOPC患者可能获益于精准治疗，促使所有临床医生在临床上积极探索这些变异。

　　本研究存在几个局限。首先，这是对在我中心接受治疗的患者的回顾性分析，可能不适用于所有国家和地区。第二，尽管EOPC中KRASWT肿瘤比例较高，但这并不能解释EOPC的独特特征。未来评估表观遗传学、微环境和转录组学特征的研究对于阐明EOPC是否遵循独特的致癌过程很关键，进一步评估相关饮食、遗传和环境风险因素很重要。最后，接受靶向治疗的患者人数较少，异质性治疗限制了分析的统计功效，需要在未来进行验证。

　　总之，本研究对EOPC进行了全面回顾，发现该人群富含可靶向变异，可能获益于精准治疗。本研究结果强调了所有PC患者，尤其是EOPC患者进行基因检测的重要性。

　　文章摘自网络，侵删