2023年的ASH(美国血液学会)年会是医学界备受关注的盛会，也是全球范围内血液病领域的重要学术盛事。在本次会议上，一个备受瞩目的成果是关于多发性骨髓瘤治疗的重要突破：一种CD38单抗的皮下注射疗法。Daratumumab是一种靶向CD38的单克隆抗体，已被批准用于标准骨髓瘤治疗方案。此次研究评估皮下daratumumab联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)治疗新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤患者。这一消息给予了患者和医疗专业人员更多的治疗选择，也为多发性骨髓瘤的治疗开辟了新的可能性。

　　多发性骨髓瘤(MM)的标准疗法

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　　(VRd)之后进行自体干细胞移植、VRd巩固治疗和来那度胺维持治疗被认为是新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤患者的标准治疗。然而，需要新的策略来增加反应深度和防止复发，以实现长期的疾病控制。

　　CD38单抗：Daratumumab

　　Daratumumab是一种靶向CD38的人IgGκ单克隆抗体，具有直接的肿瘤作用机制和免疫调节机制。Daratumumab已被批准与各种方案联合使用，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者，包括适合移植的方案(硼替佐米-沙利度胺-地塞米松)和不适合移植的方案(来那度胺-地塞米松和硼替佐米-美法拉-强的松)。

　　静脉注射daratumumab的临床研究

　　随机的2期GRIFFIN研究评估了静脉注射daratumumab联合VRd诱导和巩固疗法以及来那度胺维持疗法治疗新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。在预先指定的最终分析时(中位随访时间为49.6个月)，使用基于daratumumab的治疗比单独使用VRd诱导和巩固治疗和来那度胺维持治疗具有更大的缓解深度和更长的无进展生存期。此外，在长期随访中没有观察到新的安全性问题。

　　皮下注射daratumumab可行吗?

　　研究发现，在疗效和药代动力学方面，daratumumab皮下制剂不逊色于静脉注射的daratumumab，并且具有相似的安全性，但它与输注相关反应的减少有关，可以对所有患者进行单剂量给药，并且给药时间更短(3至5分钟)。研究者进行了3期PERSEUS试验，以评估皮下daratumumab联合VRd诱导巩固治疗和来那度胺维持治疗(D-VRd组)的疗效和安全性，与VRd诱导巩固治疗和单独来那度胺维持治疗(VRd组)相比，用于治疗新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤患者。

　　研究方法

　　在这项开放标签、多中心、3期试验中，研究者在2019年1月19日至2020年1月3日期间，在欧洲和澳大利亚14个国家的115个地点随机将患者分配到两个治疗组之一。

　　符合纳入试验条件的患者年龄为18 - 70岁，新诊断的多发性骨髓瘤，17例符合高剂量治疗和自体干细胞移植的条件，并且具有东部肿瘤合作组性能状态评分为0 - 2(评分范围为0 - 5，得分越高表明残疾程度越高)。

　　患者按1:1的比例随机分配，在移植前接受皮下达拉单抗联合VRd诱导治疗，移植后接受VRd巩固治疗，以及来那度胺维持治疗(D-VRd组)或VRd诱导巩固治疗和来那度胺维持治疗(VRd组)。根据国际分期系统(ISS)疾病分期(I、II或III)和细胞遗传学风险(标准风险或高风险，分别定义为没有或存在del[17p]， t[4;14]或t[14;16]细胞遗传学异常)进行随机分层。

　　所有患者接受6个28天周期的VRd治疗(4个诱导周期和2个巩固周期)。VRd包括皮下硼替佐米(每平方米体表面积1.3毫克，每个周期的第1、4、8和11天)，口服来那度胺(每个周期的第1至21天25毫克)，口服或静脉注射地塞米松(每个周期的第1至4天和第9至12天40毫克)。D-VRd组患者也接受皮下达拉单抗治疗(在周期1和2期间，每周1800毫克;在周期3至6期间，每2周1800 mg)，与重组人透明质酸酶PH20(每毫升溶液2000 U)(增强给药技术，Halozyme)共配制。

　　诱导治疗完成后6周内(第4周期)，使用当地标准方案，如环磷酰胺、粒细胞集落刺激因子、普利沙福进行干细胞动员。如果研究者认为干细胞产量不足，则允许进行第二轮干细胞动员或骨髓采集。患者在24至48小时内接受melphalan(每平方米体表面积200毫克)治疗，然后进行自体干细胞移植。移植后30 ~ 60天开始巩固治疗。巩固治疗(第6周期)完成后，所有患者以28天为维持周期接受来那度胺治疗。口服来那度胺(10mg /天，研究者自行决定三个周期后剂量增加至15mg /天)，直至疾病进展或毒性作用导致停药。D-VRd组患者也接受皮下daratumumab治疗(每4周1800 mg)，直到疾病进展或毒性作用导致停药。

　　研究结果

　　在中位47.5个月的随访中，D-VRd组的疾病进展或死亡风险低于VRd组。D-VRd组患者48个月无进展生存的估计百分比为84.3%，VRd组为67.7%(疾病进展或死亡的风险比，0.42;95%置信区间为0.30 ~ 0.59;术中,0.001);P值越过预定的停止边界(P=0.0126)。D-VRd组完全缓解或更好的患者比例高于VRd组(87.9% vs. 70.1%，P<0.001)， mrd阴性的患者比例也高于VRd组(75.2% vs. 47.5%， P<0.001)。D-VRd组34例患者死亡，VRd组44例患者死亡。两组患者均发生3级或4级不良事件;最常见的是中性粒细胞减少症(D-VRd为62.1%，VRd为51.0%)和血小板减少症(分别为29.1%和17.3%)。D-VRd组严重不良事件发生率为57.0%，VRd组为49.3%。

　　研究结论

　　在VRd诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗中加入皮下daratumumab，对于新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤患者的无进展生存具有显着益处。

　　研究结果带来了什么?

　　PERSEUS试验的第一个中期分析结果显示，在VRd诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗中加入皮下daratumumab，对于新诊断的多发性骨髓瘤符合移植条件的患者的无进展生存具有显着益处。D-VRd组的疾病进展或死亡风险明显低于VRd组。基于daratumumab的治疗在缓解深度方面也有显著的益处，与VRd组相比，D-VRd组的完全缓解总体发生率更高或更好，mrd阴性状态的总体发生率更高。值得注意的是，D-VRd组持续mrd阴性状态至少12个月的患者比例是VRd组的两倍多(64.8%对29.7%)。这些结果进一步强化了现有的证据，支持在新诊断的多发性骨髓瘤患者的联合治疗方案中使用daratumumab。

　　总结与对临床决策的影响

　　经过近4年的随访，PERSEUS试验的结果显示，皮下daratumumab联合VRd诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗在无进展生存期、完全缓解或更好的发生以及mrd阴性状态的发生方面具有显著的临床意义，具有良好的获益-风险概况。

　　与先前针对符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者的治疗研究不同，PERSEUS试验没有对维持治疗进行第二次随机化。PERSEUS试验设计的这一方面允许更清晰地解释在整个治疗方案中添加daratumumab的益处，从VRd诱导治疗到来那度胺维持治疗，这是该患者群体的标准治疗。然而，试验设计的这一方面可能混淆了独立确定每个治疗成分对每个治疗阶段疗效的贡献的能力。

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