患有复发性、转移性或不可切除的骨肉瘤或神经母细胞瘤的儿童和青年患者的预后很差，过去几十年来，骨肉瘤的治疗方案几乎没有进展。在这些患者中，免疫治疗提供了一个有希望的机会，通过靶向肿瘤特异性抗原来改变治疗模式。

　　事实上，使用靶向GD2的单克隆抗体治疗神经母细胞瘤已经在高危患者的总体生存率方面取得了进展，现在已成为一线治疗的一部分。基于此，一些临床试验已经在神经母细胞瘤中测试了靶向GD2的CAR-T细胞疗法，并显示出了安全性，但遗憾的是疗效有限。

                                                                                                                                                  图片来源于网络，侵删

　　理解这种有限疗效的基础，对于实体瘤CAR-T疗法的进展至关重要。在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中使用CAR-T疗法的经验表明，CAR-T细胞的扩增是实现CAR-T疗效的关键第一步。因此，在实体瘤CAR-T方面的进展需要了解影响CAR-T扩增的因素。

　　该研究报告了一项GD2.CD28.OX40.z CAR-T疗法临床试验，在神经母细胞瘤和骨肉瘤中进行了稳健的相关研究，以揭示患者中CAR-T扩增的影响因素。

　　2023年12月21日，美国国立卫生研究院、斯坦福大学医学院的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Immune determinants of CAR-T cell expansion in solid tumor patients receiving GD2 CAR-T cell therapy 的研究论文。

　　该研究分析了接受GD2靶向的CAR-T细胞疗法的实体瘤(骨肉瘤或神经母细胞瘤)患者中CAR-T细胞扩增的免疫决定因素。为改进实体瘤CAR-T细胞疗法的效果带来了新见解。

　　急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中CAR-T的生物标志物评估将患者治疗前分离的早期记忆T细胞表型与CAR-T成功联系起来。相反，较少的早期记忆T细胞群与T细胞扩增潜力下降相关。此外，耗竭T细胞与临床反应不良相关。而在在临床实体瘤领域，还缺少全面的免疫细胞分析是。

　　到目前为止，患者GD2.CD3z CAR-T细胞的中央记忆细胞与更持久的缓解相关，而GD2 CAR-T的临床前模型确定了Tonic信号和耗竭作为CAR-T活性的限制。随着CAR-T疗法在实体瘤治疗中继续获得动力，重要的是验证和扩展这些潜在的实体瘤CAR-T活性生物标志物。

　　除了识别T细胞的特征外，随着髓系细胞对癌症进展和免疫治疗效果的贡献越来越明显，关注点也发生了转变。在接受GD2.CD28.OX40.z CAR-T细胞治疗的患者中，CAR-T给药后髓系细胞数量扩大。此外，在接受GD2.4-1BB.z CAR-T治疗的弥漫性中线胶质瘤患者中，受抑制的髓系细胞可能具有有限的CAR-T活性。这些对髓系细胞的认识强调了深入研究其作用的重要性，以释放实体瘤患者免疫治疗的全部潜力。

　　CAR-T细胞疗法在血液类癌症中展示了疗效，但在实体瘤中反应有限。在这项研究中，研究团队探索了向GD2阳性的骨肉瘤和神经母细胞瘤患者提供第三代GD2.CD28.OX40.z CAR-T细胞疗法(包含CD28和OX40两种共刺激分子)在的可行性和安全性。

　　由于CAR-T细胞疗效需要足够的CAR-T细胞扩增，因此患者被分成不同剂量水平的扩增良好或不良者。

　　研究团队通过多维蛋白质组学、转录组学和表观遗传学分析，对患者样本进行了评估。对T细胞的评估发现，预处理分离的初始T细胞与良好的扩增相关，而CAR-T产品中的耗竭T细胞与较差的扩增相关。对髓系细胞评估发现，预处理分离的CXCR3+单核细胞与良好的扩增相关。对治疗后样本的纵向分析发现，随着CAR-T细胞数量的减少，所有组的CXCR3–经典单核细胞的增加。

　　总的来说，这些实验数据揭示了影响CAR-T生物学和扩增的相关因素，有助于推进实体瘤患者的CAR-T细胞疗法。

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