非小细胞肺癌(NSCLC)是一种常见的肺部恶性肿瘤，约占肺癌的80%。非小细胞肺癌的发病原因和治疗方案与肺癌的分子特征有关，其中ROS1融合是一种罕见但重要的驱动因子，约占非小细胞肺癌患者的1%-2%。ROS1融合可以激活细胞增殖和存活的信号通路，促进肿瘤的发展和转移。因此，针对ROS1融合的靶向治疗是一种有效的治疗策略，可以改善非小细胞肺癌患者的预后和生活质量。

                                                                                                                                             图片来源于网络，侵删

　　目前，已有几种ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，如克唑替尼(赛可瑞)、恩曲替尼(罗圣全)和瑞普替尼(Augtyro)。这些药物都可以抑制ROS1融合蛋白的活性，从而抑制肿瘤的生长和扩散。然而，这些药物也存在一些局限性，如：

　　药物耐受性：随着治疗的进行，肿瘤细胞可能会发生突变或激活其他信号通路，从而降低药物的效果，导致疾病进展或复发。

　　药物渗透性：由于血脑屏障的存在，一些药物可能无法有效地进入中枢神经系统(CNS)，从而无法治疗脑转移的肿瘤。

　　药物毒性：由于一些药物同时抑制其他酪氨酸激酶，如NTRK，因此可能会引起一些不良反应，如神经系统、消化系统或肝脏的损伤。

　　为了克服这些局限性，科学家们开发了一种新一代的ROS1 TKI，名为他雷替尼(taletrectinib，AB-106)。他雷替尼是一种高度选择性的ROS1 TKI，可以有效地抑制ROS1融合蛋白及其耐药突变体的活性，同时具有较高的CNS渗透性和较低的毒性。近期，他雷替尼的临床试验结果在2023年ESMO大会上公布，显示了其在治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者方面的优异表现。

　　他雷替尼的临床试验分为两个阶段，TRUST-I和TRUST-II。TRUST-I是一项多中心、单臂、开放标签的I/II期试验，旨在评估他雷替尼在治疗先前接受过或未接受过ROS1 TKI的ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。TRUST-II是一项全球性的II期试验，旨在验证TRUST-I的结果。两项试验的主要终点都是根据RECIST 1.1标准，由独立审查委员会(IRC)评估的确证总缓解率(cORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、颅内确证总缓解率(IC-cORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、缓解时间(TTR)和安全性。

　　TRUST-I的初步结果显示，他雷替尼在未接受过ROS1 TKI的患者(n=40)中达到了92.5%的cORR，其中包括1例完全缓解(cCR)和36例部分缓解(cPR)。在接受过ROS1 TKI的患者(n=38)中，cORR为52.6%，其中包括2例cCR和18例cPR。在有可测量脑转移的患者(n=16)中，IC-cORR为75.0%，其中包括1例cCR和11例cPR。他雷替尼的中位PFS分别为NR和11.7个月，中位OS分别为NR和NR。他雷替尼的安全性也符合预期，常见的不良反应为肝酶升高、腹泻、恶心、呕吐和味觉异常，大多为轻度或中度，且可逆。

　　TRUST-II的中期结果显示，他雷替尼在未接受过ROS1 TKI的患者(n=25)中达到了92.0%的cORR，全部为cPR。在接受过ROS1 TKI的患者(n=21)中，cORR为57.1%，其中包括4例cCR和8例cPR。在有可测量脑转移的患者(n=10)中，IC-cORR为70.0%，其中包括2例cCR和5例cPR。他雷替尼的中位PFS分别为NR和11.7个月，中位OS均为NR。他雷替尼的安全性与TRUST-I一致，常见的不良反应为肝酶升高、腹泻、恶心、呕吐和味觉异常，大多为轻度或中度，且可逆。

　　综上，他雷替尼是一种新一代的ROS1 TKI，具有强大、持久和一致的整体和颅内抗肿瘤活性，无论患者是否接受过ROS1 TKI。他雷替尼的安全性也较好，不良反应较少，生活质量较高。因此，他雷替尼为ROS1阳性的非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗选择，尤其是对于那些已经耐受或无法耐受其他ROS1 TKI的患者。目前，他雷替尼已经获得了美国FDA和中国NMPA的突破性疗法认定，有望在不久的将来获得批准上市，惠及更多的患者。

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