直肠癌新辅助治疗中的替代终点

　　在现实世界中，为了降低研究成本并加快新策略的临床应用，研究者通常会将结果更易得的早期研究终点作为试验的替代终点。那么，目前有哪些常用的替代终点?它们的可靠性如何?替代终点的选择应基于哪些标准?本文带你一同了解。

　　常用的新辅助治疗替代终点

　　首先，DFS被普遍认为可反映直肠癌治疗中或治疗后给定时间点的肿瘤应答结果，并与OS密切相关，因此已被广泛应用作为替代终点。另外一些替代终点则基于病理学分析，例如病理完全缓解(pCR)和肿瘤消退分级(TRG)。此外，新辅助直肠评分(NAR)同样值得关注，作为NRG试验平台的主要研究终点，该评分通过对cT、ypT和ypN等级进行加权计算(NAR = [5 ypN-3 (cT-ypT)+12]2 / 9.61)获得，其准确性和有效性很大程度上依赖于基线临床分期的可靠性。在NOM和器官保留研究领域，尽管目前临床完全缓解(cCR)和近临床完全缓解(ncCR)的定义仍存在较大的异质性，但这两项指标也已被采用作为早期疗效终点。

　　替代终点的可靠性分析

　　这些早期终点是否可替代3年DFS率等中期终点或5年OS率等长期终点?研究者通常从以下两点进行评估：①替代终点是否与患者的最终终点强相关;②治疗对替代终点的影响是否可用于预测治疗对最终终点的影响。

　　Oncologist 近期发表的一篇文章1指出，理想情况下，研究的替代终点应“位于治疗策略与最终终点之间的因果途径中“，即治疗对最终终点的影响是间接的，其改善最终终点的途径应完全由替代终点所介导。与之相对的是，治疗对替代终点和最终终点均产生直接影响，且其相互独立。这种情况会严重削弱替代终点的可靠性，因为替代终点的治疗效果无法用于准确预测最终终点的治疗效果。

　　在实际研究中，更常见的情况是治疗对最终终点同时存在直接和间接影响。在这种情况下，通常会针对多项随机试验进行荟萃分析以评价替代终点的可靠性。然而，针对患者个体进行的数据分析和针对试验进行的荟萃分析并不一定会得到相同的结果。

　　例如，临床中通常认为直肠癌新辅助治疗后的pCR与更好的预后情况相关。一项针对来自17个不同数据集3105例接受新辅助CRT的患者的分析显示，pCR与5年DFS率存在较强的相关性(HR=0.44;95%CI：0.34-0.57，p<0.0001)。但另一项针对22项随机试验10050例接受新辅助CRT或SCRT的患者的荟萃分析显示，pCR与5年OS率的相关性较差(R=0.2;95%CI：0.29-0.78，p=0.5)。为什么在个体水平，治疗可以改善pCR，pCR等替代终点与最终终点也表现出强相关性，但在试验水平上治疗却未能显著改善最终终点?这一“替代终点悖论”引发了学界的辩论与争议。

　　解释与思辩

　　一种解释认为，通过pCR、TRG和NAR评估的肿瘤缓解情况是一个动态过程，与肿瘤相关因素(如体积、组织学和分子特征)和治疗相关因素(如放疗剂量、是否与化疗联合以及治疗到手术的间隔)均存在相关性。在此情况下，一些因素往往同时作为替代因素和最终终点的预后因素出现，这在个体水平上产生了替代因素和生存获益之间的明显相关性——肿瘤较小、侵袭性较弱的肿瘤患者往往对治疗策略的应答更好，从而表现出更好的DFS/OS。相反，增加放疗剂量和应用放疗联合化疗等策略可能诱导增强原发性直肠肿瘤的肿瘤消退情况，但对转移灶的影响很小，因此不会改变疾病的自然病程并改善DFS/OS。因此，pCR和DFS/OS之间的关联受复杂的混合因素所影响，而非理想状态下的因果机制。

　　例如，III期随机试验RAPIDO研究提示，在主要终点疾病相关治疗失败率(DrTF)方面，全程新辅助治疗(TNT)联合5×5 Gy放疗序贯巩固化疗+TME手术优于标准治疗CRT联合TME手术±辅助化疗，这主要得益于TNT组远处转移的显著减少。值得关注的是，尽管TNT治疗后pCR率显著提高，但5年的长期随访提示局部复发率显著增加。对此，研究者认为一种可能的解释是TME手术的完成情况较差(可能由强化治疗后更多的纤维化导致)以及较长的手术间隔期间缓解情况不良的肿瘤发生了局部进展。因此，更高的pCR率和更优的长期局部控制之间的因果关系受到了上述两项因素的干扰。

　　此外，后续治疗也可能对DFS/OS产生影响。例如，新辅助治疗未达pCR的患者通常会更积极考虑进行辅助化疗，而pCR患者则更可能仅行观察。此时，辅助治疗可能会延长患者的DFS/OS，从而使较低pCR率的治疗策略最终表现出相同的DFS/OS获益。

　　总结

　　总之，在直肠癌的新辅助治疗相关探索中，临床希望pCR、TRG和NAR等早期评估指标可以更好地实践应用于探索性II期试验中，以确定治疗策略的临床疗效并采取进一步的评估措施。然而目前的情况表明，在试验水平，pCR作为替代终点的可靠性尚未得到证实，其与长期肿瘤学结果之间的因果关系会被来自治疗、肿瘤和患者的多种因素所干扰。

　　另外，在替代终点的选择方面，循环肿瘤 DNA(ctDNA)和循环游离DNA(cfDNA)等分子评估手段可能也是未来的突破口之一，以分子评估手段检测的微小残留疾病(MRD)在预测治疗的临床获益方面有着广阔的应用空间。一项针对25项研究的系统评价表明，MRD与较差的肿瘤学结局显著相关。不过，要将MRD作为常规应用的替代终点，仍需前瞻性研究以进行全面的评估。

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