弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织学类型，好发于50-70岁，是一组具有高度侵袭性和异质性的疾病，目前DLBCL的发病率呈现逐渐上升的趋势。近期，西达本胺已被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于MYC和BCL2阳性初治DLBCL患者的治疗，其多项相关研究展现了西达本胺在DLBCL领域的治疗潜力。值此之际，诚邀郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授和湖南省肿瘤医院周辉教授分享DLBCL治疗现状与西达本胺联合方案在DLBCL中的研究进展。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　刘艳艳教授：原发难治性、早期复发及基线高危DLBCL患者接受标准治疗方案目前仍疗效有限。MYC和BCL2蛋白共表达是DLBCL的不良预后因素。随着R-CHOP改良方案及新药的不断探索，伴有不良预后因素的DLBCL患者拥有了越来越多的治疗选择。西达本胺自2014年获批外周T细胞淋巴瘤(PTCL)以来，已历经10年，其在T细胞及B细胞淋巴瘤领域探索不止，不断推动药物研发应用，为更多患者带来福音。

　　周辉教授：多项基础研究显示西达本胺通过多条途径发挥抗DLBCL活性，联合方案具有协同增效的作用。联合方案在初治MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL领域取得了良好的疗效及安全性，有望改善此类患者的生存及预后。传统免疫化疗联合全新抗肿瘤机制的表观遗传学药物为更多不同类型DLBCL患者带来全新曙光，打开DLBCL治疗新局面。

　　近二十年来，R-CHOP方案一直是DLBCL的标准一线治疗，可治愈50%-70%患者。但仍存在20% R-CHOP治疗原发性难治患者，且达到完全缓解(CR)后约30%患者复发，对于复发难治性(R/R)DLBCL患者，即使接受挽救治疗，其预后及临床结局仍较差3，随着疾病的复发，患者的生活质量每况愈下。难治及复发的成因复杂，MYC和BCL2蛋白共表达是DLBCL的不良预后指标之一，此类患者接受R-CHOP方案通常结局不佳。

　　为改善R-CHOP方案的疗效，多年来，研究者们开展了多项基于R-CHOP改良方案的探索。降阶梯策略例如R-miniCHOP、R-GemOx方案试图通过降低剂量强度或替换药物提高方案耐受性，为老年或体能状态较差患者带来治疗选择;升阶梯策略例如R-EPOCH、R-CHOP+X(X为BTK抑制剂、免疫调节剂等)等优化方案以期提升标准方案疗效，但3期研究较标准方案均未有显著获益;替代策略例如Pola-R-CHP方案，研究结果显示其有助于提升患者无进展生存(PFS)率。以上策略持续为DLBCL患者个性化治疗选择提供有价值的探索，但针对MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL，之前尚无III期临床研究证实确切的改良策略，新药及联合方案的探索仍在继续。

　　DLBCL中多出现表观遗传异常，可调节表观遗传学改变的组蛋白修饰酶HDAC是关键因子。研究显示，MYC与BCL2蛋白过表达仅少部分与基因改变有关，大多通过其他机制如上游信号通路转录失调而上调，其异质性与促细胞增殖信号传导、表观遗传失调和免疫功能障碍均有关。HDAC影响BCL2及MYC蛋白表达，靶向HDAC是治疗DLBCL双表达患者的潜力策略。

　　西达本胺是我国自主研发的亚型选择性HDACi，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。机制研究显示，西达本胺选择性抑制HDAC，通过多种途径抑制促增殖信号通路，下调MYC及BCL2蛋白水平，促进DLBCL细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制增殖;西达本胺联合免疫化疗发挥宏观调控，上调CD20水平，增强R-CHOP的促凋亡作用，全面抑制肿瘤生长。

　　作为“First-in-class”原创抗肿瘤新药，西达本胺历经二十余年风雨，仍不忘初心，历久弥坚。2002年发现西达本胺靶向HDAC活性区口袋上部的狭窄区域，独特的结合方式决定了西达本胺具有差异化的表观遗传调控作用。2008-2012年进行关键注册临床研究，2014年NMPA正式批准西达本胺用于治疗R/R PTCL。西达本胺的研发与应用不断取得新进展，2019年乳腺癌适应症获批并于2020年被纳入CSCO指南I级推荐。2024年西达本胺再次迎来重要的里程碑，NMPA正式批准其联合方案用于一线治疗MYC和BCL2阳性的DLBCL，实现了从治疗T细胞淋巴瘤到B细胞淋巴瘤的跨越。

　　回顾西达本胺的发展历程，从最初的科学发现到成为多种癌种治疗的全新选择，其背后不仅是对医学技术的追求与突破，也是对社会责任感的深刻体现。作为具有广谱抗肿瘤活性的原创药物，西达本胺的成功研发与不断拓展适应症为淋巴瘤、实体瘤患者带来了全新的治疗选择，也为社会带来了希望与信心，为“健康中国2030”目标的实现贡献力量。

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